saúde do sistema nervoso

Esquizofrenia: Genes Envolvidos e Alterações no Sistema Nervoso Central

Genes envolvidos na esquizofrenia

Atualmente, os genes envolvidos na esquizofrenia são a COMT (catecol-O-metiltransferase, NRG1 (neuregulina 1) e DISC 1 (disrupção na esquizofrenia 1). Algumas das principais características relacionadas aos genes envolvidos serão brevemente explicadas a seguir.

  • COMT é o gene que codifica uma enzima que degrada as catecolaminas. É expresso em altas concentrações no córtex pré-frontal e no hipocampo, mais especificamente no espaço extra-sináptico. Uma vez que no nível do córtex pré-frontal os transportadores do neurotransmissor dopamina são poucos, foi hipotetizado que a COMT tem a função de compensar a dopamina no córtex pré-frontal. Alguns estudos também mostraram que um polimorfismo de nucleotídeo único no gene da COMT causa uma redução na atividade enzimática no cérebro e nos linfócitos. Essa diminuição na atividade enzimática resulta em um nível mais alto de dopamina no córtex pré-frontal.
  • NRG1 e seu receptor ERB4 desempenham um papel muito importante durante o desenvolvimento do sistema nervoso central. Em particular, eles parecem ser importantes para a forma de interneurônios GABAérgicos que contêm parvalbumina. Não só isso, no período pós-natal, tem sido visto que o NRG1 desempenha um papel importante na plasticidade das sinapses glutamatérgicas e também está envolvido na diferenciação dos oligodendrócitos.
  • DISC1 é uma proteína de ancoragem, com múltiplas funções. Está envolvido em processos como proliferação de progenitores neurais, diferenciação e arborização dendrítica. No córtex pré-frontal, influencia a fluência verbal.

Anormalidades ao nível do sistema nervoso central

Paralelamente às alterações genéticas descritas, também foi observado que indivíduos com esquizofrenia apresentam alterações em sua estrutura e função no cérebro.

Por exemplo, foi visto que a massa e o tamanho do cérebro de pacientes esquizofrênicos são reduzidos. Houve também mudanças no tamanho do sistema ventricular ou lobos frontais. Em particular, uma das áreas do cérebro mais suscetíveis à esquizofrenia é o córtex dorsal-latero-pré-frontal, que mostra sinais de alteração em condições de patologia. Especificamente, as populações neuronais afetadas nessa área do cérebro são principalmente três: neurônios piramidais, interneurônios GABAérgicos e axônios provenientes de neurônios no tálamo e neurônios dopaminérgicos.

  • Os neurônios piramidais são responsáveis ​​por cerca de 75% dos neurônios do córtex. São neurônios que utilizam o glutamato, um neurotransmissor excitatório, importante para a correta execução das funções cognitivas. Numerosos estudos mostraram a presença de alterações anatômicas no nível desses neurônios; Por exemplo, pacientes esquizofrênicos mostraram uma redução nas espinhas dendríticas, dendritos mais curtos e arborização pobre em comparação com um indivíduo saudável. Isto levou à hipótese de que o indivíduo afetado pela esquizofrenia tem uma redução nos estímulos excitatórios e, portanto, uma alteração no nível do sistema glutamatérgico.
  • Os interneurônios GABAérgicos, usando o GABA, um neurotransmissor inibitório, representam cerca de 25% dos neurônios do córtex. Eles regulam a atividade dos neurônios piramidais. Sabe-se agora que, na esquizofrenia, há uma alteração dos neurônios inibitórios GABAérgicos no córtex. Em particular, uma redução nos níveis de GAD67, a principal enzima que sintetiza o GABA, é documentada.
  • Os axônios que vêm dos neurônios do tálamo e dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo modulam a atividade dos neurônios piramidais e dos interneurônios GABAérgicos. Foi demonstrado que os indivíduos esquizofrênicos apresentam uma redução no sinal dopaminérgico que pode ser devido a uma redução no número de axônios ou a uma síntese reduzida de dopamina.Também foi hipotetizado que a redução da disponibilidade de dopamina pode depender de uma alteração. no nível do gene COMT, responsável pelos níveis de dopamina no córtex.

Como os déficits relacionados à memória de trabalho parecem ser uma característica peculiar da patologia examinada, é lógico que tentar entender a natureza das alterações nos circuitos neuronais no córtex pode ser útil para a identificação de novas moléculas-alvo.

Recentemente, ao lado dos sistemas clássicos de neurotransmissores mencionados acima, também foi demonstrado que outros sistemas de sinalização também podem ser alterados na esquizofrenia. Entre estes, a rota das chinureninas, responsável pela síntese do ácido quinurênico, parece desempenhar um papel importante. De fato, foi demonstrado que o ácido quinurênico está presente em altas concentrações nos cérebros de indivíduos com esquizofrenia.

Ácido Quinuenico

O ácido quinurênico é um produto que deriva do metabolismo do aminoácido triptofano, tem ação de neuroinibitoria no sistema nervoso central e está envolvido em algumas doenças neurodegenerativas. Numerosos estudos sugerem que drogas capazes de reduzir os altos níveis de ácido cinurênico encontrados nos cérebros de pacientes esquizofrênicos poderiam ser adicionadas ao atual regime antipsicótico, para tratar distúrbios cognitivos dessa desordem. De fato, foi demonstrado que os antipsicóticos são capazes de agir com base em sintomas positivos, como alucinações e delírios, mas não são capazes de atuar no comprometimento cognitivo. Há muitas esperanças para essa nova estratégia terapêutica envolvendo o ácido chinurênico. De fato, existem estudos realizados em modelos animais nos quais habilidades cognitivas foram testadas após o tratamento com ácido cinurênico. A partir desses estudos, emergiu que apenas 28% dos animais nos quais foi induzida uma superprodução de ácido cinurênico, não foram capazes de resolver problemas que, em vez disso, os animais de controle solucionaram facilmente.