amiloidose

generalidade

Amiloidose é o termo usado para definir um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo, freqüentemente no sítio extracelular, de um material proteico fibrilar, definido como amilóide . As fibrilas amilóides insolúveis formam depósitos particularmente estáveis ​​ao nível de numerosos órgãos.

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Os sintomas e a gravidade da doença dependem do órgão envolvido principalmente no acúmulo de amiloide e no tipo de amiloidose. No entanto, a maioria dos casos é sistêmica. Em outras palavras, os depósitos fibrilares são difundidos e potencialmente podem prejudicar a função de muitos tecidos e órgãos do organismo. O diagnóstico é definido por biópsia, examinando uma pequena amostra de tecido ao microscópio. Fatores etiológicos potenciais variam dependendo da variante da amiloidose. Os tratamentos disponíveis ajudam a controlar os sintomas e limitam a produção de amilóide.

Características dos depósitos amilóides

A amiloidose deriva de distúrbios da estrutura secundária das proteínas (com uma configuração de folha dobrada em β). Em condições normais, de fato, as proteínas são sintetizadas em uma cadeia linear de aminoácidos que, quando dobradas, assumem uma conformação espacial específica (dobramento de proteínas). Graças à sua estrutura, então, ao correto dobramento de proteínas, a proteína é capaz de desempenhar as funções fisiológicas para as quais é representada. Proteínas amilóides são derivadas de um precursor que é processado incorretamente pelas células (devido ao "misfolding"). As proteínas que formam as fibrilas são diversificadas de acordo com o tamanho, sequência de aminoácidos e estrutura nativa, mas tornam-se agregados insolúveis que são semelhantes em estrutura e propriedades. Os precursores das fibrilas são representados por moléculas primárias (exemplo: cadeia leve de imunoglobulinas, β2-microglobulina, apolipoproteína A1 etc.) ou de produtos que refletem uma alteração na sequência de aminoácidos. A estrutura secundária aberrante predispõe à formação de fibrilas, que podem se depositar localmente em tecidos e órgãos e levar ao comprometimento de sua função fisiológica normal. Mais de 20 diferentes precursores proteicos foram identificados que podem ter uma conformação amilóide, e é por isso que existem muitos tipos diferentes de amiloidose.

Com base na localização dos depósitos de amilóide, a doença pode ser distinguida em:

• Forma localizada: confinada a um órgão ou tecido específico (coração, rins, trato gastrointestinal, sistema nervoso e derme) e é geralmente menos grave que as formas sistêmicas (difusas). Por exemplo, a amiloidose só pode afetar a pele, causando despigmentação e / ou coceira. Um tipo particular de prote�a amil�de tamb� foi encontrado nos c�ebros de pacientes com doen� de Alzheimer. A amiloidose localizada é típica de senescência e de pacientes com diabetes tipo 2 (onde a proteína se acumula no pâncreas).
• Forma sistêmica: os depósitos amilóides estão presentes em vários órgãos e, geralmente, reconhecem a origem neoplásica, inflamatória, genética ou iatrogênica. A amiloidose sistêmica costuma ser muito grave: geralmente danifica o coração, os rins, os intestinos e os nervos, causando uma falência progressiva dos órgãos.

classificação

Existem muitas formas de amiloidose, classificadas de acordo com a natureza das proteínas que compõem os depósitos fibrilares.

As variantes mais comuns são:

1. Amiloidose primária (também chamada de amiloidose de cadeia leve, AL);
2. Amiloidose secundária (também chamada amiloidose adquirida, AA);
3. Amiloidose hereditária;
4. Amiloidose associada ao envelhecimento (ou amiloidose sistêmica senil).

Amiloidose AL

Veja também: Sintomas Amiloidose

A forma mais comum de amiloidose sistêmica é primária (AL). A amiloidose AL é causada pelo acúmulo de fibrilas contendo cadeias leves de imunoglobulinas derivadas de células plasmáticas monoclonais. A doença é frequentemente uma consequência de gamopatias monoclonais e pode estar associada a mieloma múltiplo ou outros distúrbios linfoproliferativos da cadeia B.

Na amiloidose AL, os depósitos fibrilares podem se instalar gradualmente nos órgãos muitos anos antes da apresentação clínica. Os sintomas são variáveis ​​e, além de manifestações gerais (fadiga, edema e perda de peso), dependem do órgão predominantemente afetado e do tamanho dos depósitos amilóides. Por exemplo, se estes são depositados nos rins, podem causar insuficiência renal crónica, enquanto que, se estiverem localizados no coração, podem comprometer a capacidade de fornecer o sangue numa quantidade adequada a todo o organismo. A amilóide é tipicamente encontrada no rim, coração, fígado, sistema nervoso periférico e sistema nervoso autônomo. Outros distritos que podem ser afetados são: pulmões, pele, língua, tireóide, intestinos e vasos sanguíneos.

A amiloidose AL pode causar os seguintes sintomas:

• Fraqueza e perda de peso significativa;
• Retenção de líquidos com edema (como conseqüência de insuficiência cardíaca ou síndrome nefrótica);
• tonturas;
• Falta de ar;
• Dormência ou sensação de formigamento nas mãos e pés;
• Síndrome do túnel do carpo (distúrbio da função do nervo mediano);
• Lesões cutâneas: petéquias e hematomas;
• Roxo ao redor dos olhos;
• Macroglossia (crescimento volumétrico da língua).

Amiloidose secundária, senil e hereditária

As formas menos comuns de amiloidose sistêmica são brevemente descritas abaixo:

• Amiloidose secundária (AA) : também é conhecida como amiloidose adquirida e pode se desenvolver como uma complicação de várias doenças que causam uma condição inflamatória persistente (como tuberculose, artrite reumatoide, hanseníase e febre familiar mediterrânea) e certas formas de câncer (exemplo: carcinoma celular rim). Nestes processos, a intervenção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF) estimula a produção hepática de amilóide sérico A (SAA). A SAA pode ser encontrada em altas concentrações séricas de pacientes com artrite reumatóide, doença de Chron e nas formas hereditárias de febre periódica, pelo menos até que a fase inflamatória dessas condições crônicas seja atenuada. Os locais típicos de acumulação amilóide são baço, fígado, rim, glândulas supra-renais e gânglios linfáticos. A amiloidose secundária, de fato, apresenta de forma característica proteinúria e / ou hepatoesplenomegalia, para manifestar o envolvimento desses órgãos. Tratar a condição básica geralmente impede que a amiloidose se agrave.
• Amiloidose sistêmica senil (cardíaca) : a amiloidose associada ao processo normal de envelhecimento é geralmente encontrada em pacientes com mais de 60 anos de idade. Os depósitos, desta forma, são depositados no nível cardíaco. As causas ainda não são conhecidas e novos testes e tratamentos de diagnóstico estão atualmente em desenvolvimento.
• Amiloidose hereditária : foi notada em algumas famílias como resultado de um defeito genético. Essas mutações afetam proteínas específicas do sangue (como a proteína transtirretina, TTR) e podem ser herdadas de maneira autossômica dominante. A amiloidose hereditária envolve principalmente o sistema nervoso: os pacientes desenvolvem uma neuropatia sensitivo-motora simétrica característica nos membros inferiores. Outros depósitos amilóides podem estar localizados ao nível do coração, vasos sanguíneos e rins.

Possíveis efeitos dos depósitos fibrilares na amiloidose

Quem está mais em risco?

Pessoas com o seguinte perfil têm um risco aumentado de desenvolver amiloidose:

• Sexo masculino: a amiloidose afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino;
• Pacientes com idade acima de 60 anos;
• Desordens que envolvem células plasmáticas (mieloma múltiplo, linfoma, gamopatia monoclonal ou macroglobulinemia de Waldenström);
• Doença crónica infecciosa ou inflamatória (como a artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, febre familiar do Mediterrâneo ou espondilite anquilosante);
• Diálise de longo prazo;
• Mutações genéticas que influenciam a conformação de proteínas.

diagnóstico

O acúmulo de grandes quantidades de amilóide pode alterar o funcionamento normal de muitos órgãos. O diagnóstico de amiloidose pode ser muito exigente, pois os sintomas costumam ser genéricos. No entanto, os médicos podem suspeitar de amiloidose quando:

• Vários órgãos têm um déficit funcional;
• Retenção de líquidos ocorre, resultando em edema, ao nível dos tecidos;
• Há um sangramento inexplicável, particularmente na pele (equimoses, púrpuras, etc.).

Para descartar outras condições, o médico pode começar por conduzir:

• Exame físico (para detectar os sinais clínicos de envolvimento de órgãos);
• Análise de sangue e urina (para encontrar a proteína fibrilar envolvida).

O diagnóstico pode ser confirmado definitivamente por biópsia e exame microscópico da amostra retirada e processada com congo vermelho. Em alguns pacientes, nos quais há suspeita de amiloidose, pode-se realizar uma biópsia do coxim adiposo periumbilical. Alternativamente, os médicos podem realizar o mesmo procedimento tomando uma amostra renal, retal ou cutânea. Após o diagnóstico, o médico pode agendar exames periódicos adicionais para verificar os níveis das substâncias relacionadas, o tamanho e a localização dos depósitos de amilóide, o curso da doença e os efeitos do tratamento.

Prognóstico e terapia

A terapia deve ser adaptada às várias formas de amiloidose, levando em conta as condições básicas e as secundárias à doença. Infelizmente, os protocolos terapêuticos para reduzir ou controlar os sintomas e complicações da doença são apenas um sucesso modesto para a maioria das pessoas. Nenhum tratamento para depósitos amilóides está disponível e a terapia é, portanto, destinada à repressão da discrasia celular plasmática subjacente, com medidas de apoio para apoiar e possivelmente preservar a função do órgão.

A amiloidose primária, associada ou não ao mieloma múltiplo, tem um prognóstico desfavorável e a sobrevida é de aproximadamente 2-4 anos. A maioria das pessoas afetadas por ambas as doenças morre em um a dois anos. As causas mais freqüentes de morte são imagens de insuficiência cardíaca, renal e respiratória, hemorragias do trato gastrointestinal e infecções. No caso da amiloidose primária, o objetivo principal é herdar o clone patológico. Para este propósito, a quimioterapia pode ser considerada. Como nas formas clássicas das gamopatias monoclonais, o melfalano ou a ciclofosfamida (agentes quimioterápicos também usados ​​no tratamento de algumas neoplasias) e a dexametasona, um corticosteroide usado por seus efeitos antiinflamatórios, são administrados. A combinação dessas drogas inibe as células anormais da medula óssea, consequentemente, pode levar a uma redução gradual na quantidade de amilóide no corpo e prevenir danos aos órgãos. Os pesquisadores estão estudando outros regimes quimioterápicos adequados para o tratamento da amiloidose. Várias drogas usadas no tratamento do mieloma múltiplo (bortezomibe, talidomida e lenalidomida) também foram testadas para avaliar sua eficácia no tratamento da amiloidose.

O transplante de células-tronco pode ser uma opção terapêutica em alguns casos. Pacientes selecionados podem ser efetivamente tratados com administração intravenosa de melfalano em altas doses, seguidas por transfusão de células-tronco periféricas, ou seja, células sanguíneas imaturas previamente coletadas para substituir a medula óssea doente ou danificada (tecido hematopoiético).

No caso de amiloidose secundária (AA), o tratamento da doença inflamatória básica (condições inflamatórias, infecções crônicas ou carcinoma) geralmente retarda ou reverte o curso da doença. O prognóstico da amiloidose secundária depende de como a condição subjacente é tratada e a sobrevida é de aproximadamente 5-10 anos.

O transplante de órgãos (rins, coração, etc.) pode prolongar a sobrevivência de um número limitado de pacientes com falência de órgãos secundária à amiloidose. No entanto, a doença continua progredindo e até mesmo o órgão transplantado pode acumular depósitos de amilóide (pode ser evitado, se possível, pela supressão quimioterápica da medula óssea). A exceção é representada pelo transplante de fígado, que pode limitar a progressão da amiloidose hereditária (muitas vezes, a proteína que causa essa forma de amiloidose é sintetizada no fígado). A perspectiva para a última forma varia dependendo do tipo de mutação genética e do grau de progresso no momento do diagnóstico. Os depósitos amilóides localizados em uma área específica do corpo podem às vezes ser removidos por cirurgia.