Papel biológico
Como o próprio termo sugere, a endotelina é uma família de peptídeos secretados pelas células endoteliais. Sua ação é vasoconstritora e marcadamente hipertensiva.
Fisiologia do Endotélio
Em geral, as células endoteliais constituem o revestimento interno dos vasos sanguíneos, representando, assim, o elemento de contato entre o sangue e a parede arterial. Essa interface, outrora considerada mera cobertura, é atualmente descrita como um órgão real, dinâmico e complexo. Entre as substâncias mais conhecidas secretadas por cerca de 3 kg de endotélio presentes em um organismo médio, lembramos:
- Óxido nítrico: gás liberado rapidamente em resposta a vários estímulos vasodilatadores e, em seguida, inativado em poucos segundos, realiza ação vasodilatadora, depois hipotensor e inibe a produção de ET-1
- Endotelina (ET-1): peptídeo com ação vasoconstritora, portanto hipertenso, que se eleva lentamente e dura de minutos a horas. Sua síntese também parece aumentar a do óxido nítrico, que por sua vez reduz a vasoconstrição induzida pela endotelina com efeito balanceador.
- Prostaciclinas (PGI2): inibem a agregação plaquetária e atuam como vasodilatadores
Normalmente, há um equilíbrio entre os fatores vasoconstritores e vasodilatadores, mas quando a endotelina é sintetizada em quantidades excessivas, contribui para o aparecimento de hipertensão e doenças cardíacas.
Atualmente, três isoformas de endotelina são conhecidas:
A endotelina-1 (ET-1) é um peptídeo de 21 aminoácidos: é a única ou, em qualquer caso, a principal isoforma sintetizada pelo endotélio, isolada pela primeira vez por Yanagisawa em 1988; Ele também é sintetizado em menor grau pelo músculo liso, intestino e glândulas supra-renais, e em boas quantidades também pelo rim e pelo cérebro.
As endotelinas ET-2 e ET-3, por outro lado, são peptídeos, sempre compostos por 21 aminoácidos, sintetizados em outros locais do corpo: a ET-2 é distribuída de forma muito menos ampla e está presente principalmente no rim e intestino; ET-3 está concentrado no cérebro, pulmões, intestinos e supra-renais
A síntese de ET-1, esquematicamente mostrada na figura, é muito complexa: parte de uma molécula precursora grande, a preproendotelelina, que então sofre uma série de intervenções enzimáticas que a reduzem primeiro à "grande endotelina" (big ET) e então por acção da enzima de conversão da endotelina (ECE-1 ou enzima de conversão da endotelina ) - a endotelina 1 (ET-1).
A síntese de endotelina-1 é estimulada por numerosos fatores com ação vasoconstritora, liberados durante traumas ou estados inflamatórios
trombina, angiotensina II, catecolaminas, vasopressina, bradicinina, hipóxia, citocinas pró-inflamatórias (interleucina-1, fator de necrose tumoral-α)
enquanto é inibido por:
óxido nítrico, peptídeos natriuréticos, heparina, PGE2, PGI2, estresse de alto fluxo
funções
Além das potentes propriedades vasoconstritoras dirigidas principalmente aos vasos coronários, renais e cerebrais, com intensidade 10 vezes maior que a da angiotensina - a endotelina 1 também tem ação:
- inotrópico positivo no coração (aumenta a força de contração)
- de estimulação na proliferação celular, com efeito mitogênico nas células musculares lisas vasculares
- modulador das atividades do sistema simpático e do sistema renina angiotensina
Significado clínico
Em condições fisiológicas, a concentração sangüínea da ET-1 é bastante baixa e, em qualquer caso, menor que aquela capaz de exercer a ação vasoconstritora. A endotelina desempenha um papel importante na manutenção do tônus basal vascular, atuando em sinergia com outros fatores.
Além de aumentar a pressão arterial, a entotelina-1 desempenha um papel importante na inflamação e na aterogênese. De fato, um aumento maciço do plasma nos níveis de endotelina ocorre em eventos cardiocirculatórios graves, como choque cardiogênico, infarto agudo do miocárdio, cirurgia de grande porte e transplante hepático.
- a concentração plasmática de ET é mais alta nos estágios iniciais do infarto agudo do miocárdio e diminui gradualmente nas horas seguintes
- no caso de infarto agudo do miocárdio complicado, os valores de endotelina permanecem altos mesmo por vários dias.
Como marcador de laboratório, os níveis de endotelina-1 parecem ser inversamente proporcionais ao tempo de sobrevida do paciente (quanto mais persistente e maior a condição do paciente):
Os níveis de endotelina-1 também são altos na presença de:
- hipertensão pulmonar
- insuficiência cardíaca
- insuficiência renal
- isquemia renal
- cirrose e ascite
enquanto na presença de hipertensão arterial, os dados experimentais parecem ser um pouco discordantes, de modo que, em geral, os níveis de endotelina podem ser sobrepostos aos encontrados em pacientes normotensos. Em geral, no entanto, os níveis de ET-1 são mais elevados em hipertensos com doença avançada, provavelmente devido a complicações vasculares relacionadas à hipertensão.
Receptores de endotelina
Para realizar sua ação, a endotelina interage com pelo menos dois subtipos diferentes de receptores:
- ET-A:
- EFEITO HIPERTENSO → vasoconstrição, aumento da força de contração do coração e concentração sangüínea de aldosterona, resultando em retenção de sódio
- alta afinidade para ET-1 e, em menor grau, para ET-2
- expresso principalmente no músculo liso vascular
- ET-B:
- EFEITO HIPOTENSIVO → a estimulação desses receptores - secundária ao aumento da produção de óxido nítrico - induz a vasodilatação com o objetivo de modular (amortecer) os efeitos vasoconstritores e mitogênicos da endotelina
- afinidade igual para as três isoformas
- expresso principalmente nas células endoteliais e musculares lisas
A existência de um terceiro tipo de receptor também foi proposta
- ET-C:
- EFEITO HIPOTENSIVO
- alta afinidade para o ET-3
- expresso principalmente ao nível do sistema nervoso
Endotelina e anti-hipertensivos
Esclarecido, pelo menos em termos amplos, o papel biológico da endotelina, os esforços dos pesquisadores concentraram-se na síntese de drogas capazes de bloquear a ligação ao receptor ET-A ou reduzir sua síntese bloqueando a atividade da enzima ECE. 1 ( enzima conversora de endotelina ); em ambos os casos, o objetivo do fármaco era cancelar o efeito vasoconstritor, portanto hipertenso, da endotelina, obtendo-se assim fármacos muito úteis no tratamento da hipertensão e na prevenção de suas complicações, principalmente no nível renal.
Um medicamento recentemente introduzido é o bosentan, um antagonista do receptor duplo ETa e ETB, tomado por via oral e usado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Outras drogas, como o ambrisentano e o sitaxentano, comportam-se como antagonistas seletivos do receptor ETa.
