generalidade
A neutropenia é uma redução no número de granulócitos neutrófilos que circulam no sangue. Se for grave, essa condição aumenta a suscetibilidade a infecções.
Existem também formas de neutropenia familiar (associadas a alterações genéticas) e idiopáticas (cuja causa é desconhecida).
Normalmente a neutropenia permanece assintomática até que um estado infeccioso se desenvolva. As manifestações resultantes podem ser variáveis, mas a febre está sempre presente durante as infecções mais graves.
O diagnóstico é feito através da avaliação do hemograma com uma fórmula leucocitária; entretanto, é importante também identificar a causa desencadeante, a fim de corrigir, quando possível, a situação e estabelecer o tratamento mais adequado.
Na presença de neutropenia acentuada, uma antibioticoterapia empírica de amplo espectro deve ser iniciada imediatamente.
O tratamento também pode incluir o fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e medidas de suporte.
O que são neutrófilos?
Os neutrófilos constituem 50-80% da população de leucócitos (glóbulos brancos no sangue).
Em condições fisiológicas, essas células imunes desempenham um papel crucial nos mecanismos de defesa do organismo contra agentes estranhos, especialmente agentes infecciosos.
Os neutrófilos são capazes de fagocitose, isto é, incorporam e digerem microorganismos e partículas anormais presentes no sangue e nos tecidos. Suas funções estão perfeitamente ligadas e integradas com as do sistema monócito-macrófago e linfócitos.
O sangue do adulto normalmente contém de 3.000 a 7.000 neutrófilos por microlitro. O órgão que produz essas células é a medula óssea, onde as células-tronco proliferam e se diferenciam de elementos reconhecíveis morfologicamente como mieloblastos. Através de uma série de processos maturacionais, estes se tornam granulócitos (assim definidos para a presença em seu citoplasma de vesículas contendo complexos enzimáticos organizados em grânulos bem evidentes).
Os neutrófilos neoformados circulam no sangue por 7 a 10 horas, para migrar para os tecidos, onde vivem apenas por alguns dias.
Risco de infecções
O valor mínimo de granulócitos neutrófilos considerado normal é de 1.500 por microlitro de sangue (1, 5 x 109 / l).
A gravidade da neutropenia está diretamente relacionada ao risco relativo de infecções, que é maior quanto mais o número de neutrófilos por microlitro se aproximar de zero.
A neutropenia depende, em qualquer caso, da contagem absoluta de neutrófilos, definida pela multiplicação do número total de glóbulos brancos pela percentagem de neutrófilos e seus precursores.
Com base no valor calculado, é possível dividir a neutropenia em:
- Leve (neutrófilos = de 1.000 a 1.500 / microlitro de sangue);
- Moderado (neutrófilos = de 500 a 1.000 / microlitro);
- Grave (neutrófilos <500 / microlitro);
Quando a contagem diminui para valores inferiores a 500 / microlitro, a flora microbiana endógena (como a presente na cavidade oral ou no nível intestinal) pode desenvolver infecções.
Se o valor dos neutrófilos diminui acima de 200 / μl, a resposta inflamatória pode ser ineficiente ou ausente.
A forma mais extrema de neutropenia é chamada de agranulocitose .
causas
A neutropenia pode depender dos seguintes mecanismos fisiopatológicos:
- Defeito da produção de granulócitos neutrófilos : pode ser a expressão de uma deficiência nutricional (por exemplo, vitamina B12) ou de uma orientação neoplásica da célula-tronco hematopoiética (por exemplo, mielodisplasias e leucemias agudas).
Além disso, a falta ou redução da produção de neutrófilos pode ser o efeito de alterações genéticas (como acontece no contexto de diferentes síndromes congênitas), danos às células-tronco (aplasia medular) ou substituição de tecido hematopoiético por células neoplásicas ( por exemplo, doenças linfoproliferativas ou tumores sólidos).
- Distribuição anormal : pode ocorrer devido à excessiva convulsão no baço de neutrófilos circulantes; Um exemplo típico é o hiperesplenismo característico das hepatopatias crônicas.
- Sobrevivência reduzida devido ao aumento da destruição ou aumento da utilização : a marginação dos tecidos e o sequestro de neutrófilos reconhecem uma gênese de vários tipos (por exemplo, drogas, infecções virais, doenças idiopáticas, autoimunes, etc.).
Neutropenia aguda e crônica
A neutropenia pode ser curta ou duradoura.
- A neutropenia aguda ocorre dentro de um período de poucas horas ou alguns dias; esta forma desenvolve-se principalmente quando o uso de neutrófilos é rápido e sua produção é inexistente.
- A neutropenia crônica dura meses ou anos e geralmente resulta de produção reduzida ou sequestro esplênico excessivo de neutrófilos.
classificação
Neutropenias podem ser distinguidas em:
- Neutropenias devido a defeitos intrínsecos de células mieloides ou seus precursores;
- Neutropenias de causas adquiridas (isto é, devido a fatores extrínsecos aos progenitores mielóides).
Classificação de neutropenia | |
Neutropenia devido a defeitos intrínsecos |
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Neutropenia adquirida |
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Neutropenias de defeitos intrínsecos
Neutropenia de defeitos intrínsecos de células mielóides ou seus precursores é uma forma rara, mas quando presentes, as causas mais comuns incluem:
- Neutropenia idiopática crônica : um grupo heterogêneo de doenças raras e mal compreendidas que envolvem células-tronco mieloides.
- Neutropenia congênita : inclui vários distúrbios hematológicos presentes desde o nascimento, essencialmente devido a defeitos nas células-tronco e que podem ocorrer com uma granulocitopenia constante (por exemplo, neutropenia congênita grave) ou cíclica.
Neutropenia congênita grave (ou síndrome de Kostmann) é uma doença genética caracterizada por uma parada maturacional na medula óssea da série de granulócitos no estágio promielocítico. A partir disso, segue-se uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 200 unidades por microlitro. A síndrome de Kostmann está associada à mutação de vários genes, incluindo o ELA2 que codifica a elastase neutrofílica (enzima liberada pelos neutrófilos durante o processo inflamatório).
A neutropenia cíclica familiar é um distúrbio granulocitopoiético congênito raro, geralmente transmitido de maneira autossômica dominante, em que episódios de neutropenia são observados em intervalos regulares de cerca de 21 dias.
A neutropenia também pode derivar de uma insuficiência medular devido a síndromes raras (por exemplo, hipoplasia da cartilagem do cabelo, disceratose congênita, glicogenoses do tipo IB e síndrome de Shwachman-Diamond).
A neutropenia também é um aspecto relevante da mielodisplasia e da anemia aplástica e também pode estar presente na dismaglobulinemia e na hemoglobinúria paroxística noturna.
Neutrófeas adquiridas
A neutropenia adquirida pode derivar de numerosas causas; os mais frequentes incluem: uso de drogas, infecções e processos infiltrativos da medula.
Neutropenias pós-infecção
As infecções que causam neutropenia são mais comuns que infecções virais, especialmente varicela, rubéola, sarampo, mononucleose, influenza, citomegalovírus, doença de Kawasaki e hepatites A, B e C.
Mecanismos podem comprometer a produção, distribuição ou sobrevivência (indução de destruição imunomediada ou uso rápido) de neutrófilos. Além disso, os vírus podem induzir a formação de anticorpos e causar neutropenia imune crônica.
Outras infecções que podem causar uma redução moderada de neutrófilos circulantes são as de Staphylococcus aureus, brucelose, tularemia, rickettsiose e tuberculose.
Neutropenia de drogas
A droga induzida por drogas é uma das formas mais frequentes de neutropenia.
Alguns medicamentos podem diminuir a produção ou aumentar a destruição de neutrófilos por inibição direta e / ou anticorpos mediados no nível de precursores medulares ou granulócitos periféricos. Certos medicamentos também podem produzir reações de hipersensibilidade.
Em alguns casos, a neutropenia pode ser dose-dependente, especialmente quando se estabelecem protocolos terapêuticos que suprimem a atividade da medula óssea.
Entre os fármacos que podem induzir a neutropenia, caem antiblásticos (antraciclinas ciclofosfamida e metotrexato etoposídeo), antibióticos (penicilamina, cafalosporina e cloranfenicol) antiarrítmicos (amiodarona, procainamida e tocainida), antiepilépticos (carbamazepina e fenilidantoína), fenotiazinas (clorpromazina e promazina) e ACE inibidores (captopril e enalapril).
Neutropenia por infiltração da medula óssea
A infiltração da medula óssea por leucemia, mieloma, linfoma ou tumores sólidos metastáticos (como os da mama ou da próstata) pode comprometer a produção de neutrófilos.
Neutróficas auto-imunes
A neutropenia autoimune pode ser aguda, crônica ou episódica. Estes podem depender da produção de anticorpos dirigidos contra neutrófilos circulantes ou seus precursores.
A maioria dos pacientes com essa forma de neutropenia tem um distúrbio autoimune ou linfoproliferativo subjacente (por exemplo, LES e síndrome de Felty).
Outras causas
- A neutropenia devido à produção ineficaz da medula óssea pode ocorrer durante anemia causada por deficiência de vitamina B12 ou deficiência de folato.
- O álcool pode contribuir para a neutropenia, inibindo a resposta neutrofílica da medula durante algumas infecções.
- A neutropenia pode ser observada em combinação com cetoacidose em indivíduos com hiperglicemia.
- O hiperesplenismo secundário a qualquer causa pode levar a uma neutropenia moderada.
Os sintomas
A neutropenia por si só não causa nenhum sintoma, mas aumenta o risco e a gravidade das infecções que se contraem, especialmente bacterianas e fúngicas; esta predisposição está intimamente relacionada com as causas, o grau e a duração da condição.
A febre é frequentemente a única indicação de uma infecção em curso.
O paciente com neutropenia pode sofrer de otite média, amigdalite, faringite, estomatite, gengivite, inflamação perianal, colite, sinusite, paroníquia e erupção cutânea. Estas complicações infecciosas são muitas vezes perigosas para aqueles que têm um sistema imunológico comprometido, uma vez que sépsis grave e fatal pode ocorrer.
Também a integridade da pele e membranas mucosas, a vascularização dos tecidos e o estado nutricional do paciente influenciam o risco de infecções; as bactérias mais comuns envolvidas são os estafilococos coagulase-negativos e o Staphylococcus aureus .
Pacientes com neutropenia prolongada após transplante de medula óssea ou quimioterapia, e indivíduos tratados com altas doses de corticosteróides, estão mais predispostos a infecções fúngicas.
diagnóstico
A apresentação clínica permite uma orientação diagnóstica inicial: deve-se suspeitar de neutropenia em indivíduos que tenham infecções frequentes, graves ou atípicas, especialmente se consideradas em risco (por ex., Pacientes em uso de drogas citotóxicas).
A confirmação é dada pelo hemograma com uma fórmula de leucócitos (ou hemograma), um teste de sangue simples que permite a determinação percentual dos vários tipos de células de leucócitos (glóbulos brancos) presentes no esfregaço de sangue periférico.
Comumente, a neutropenia é diagnosticada quando o número absoluto de granulócitos neutrófilos é inferior a 1.500 por microlitro de sangue (1, 5 x 109 / l). A observação do esfregaço de sangue periférico também permite uma primeira classificação patogênica, a qual será então investigada através do exame histológico e citológico da medula óssea.
Para verificar se uma infecção está presente, as investigações laboratoriais devem ser realizadas rapidamente. Para fins de avaliação, são necessárias hemoculturas, urinálise e exames de imagem (radiografia de tórax, tomografia computadorizada dos seios paranasais e abdome, etc.).
Subsequentemente, o mecanismo e a causa da neutropenia devem ser determinados para estabelecer o tratamento mais adequado. A história é destinada a averiguar a ingestão de drogas e a possível exposição a toxinas. Por outro lado, o exame objetivo deve avaliar a presença de esplenomegalia e sinais de outros distúrbios ocultos (por exemplo, artrite ou linfadenopatia).
O estudo do aspirado de medula óssea ou biópsia da medula óssea especifica se a neutropenia é devida à produção reduzida ou se é secundária a uma destruição aumentada ou ao uso de granulócitos. A análise citogenética e os estudos imunofenotípicos na medula hematopoiética também podem ajudar a identificar a causa específica (por exemplo, anemia aplástica, mielofibrose e leucemia).
A escolha de novas investigações é determinada pela duração e gravidade da neutropenia e pelos resultados do exame objetivo.
tratamento
Na presença de neutropenia grave, é necessária a administração imediata de antibioticoterapia empírica de amplo espectro. A terapia antifúngica (por exemplo, azólicos, equinocandinas ou polienos) deve ser adicionada se a febre persistir após 4 dias da aplicação do regime antibiótico.
O tratamento deve então ser adaptado de acordo com os resultados das culturas e do antibiograma, devido ao risco de seleção de microrganismos resistentes.
A terapia antibiótica / antifúngica pode estar associada ao uso de fatores de crescimento mieloides - como G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos) ou GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) - que promovem a diferenciação de precursores de neutrófilos e ativar a mobilização na medula óssea das células-tronco.
Às vezes, para influenciar a produção, distribuição e destruição de neutrófilos, vitaminas, imunoglobulinas, drogas imunossupressoras, corticosteróides e transfusões de granulócitos podem ser usados.
