doenças genéticas

Leucodistrofia Metacromática de I.Randi

generalidade

A leucodistrofia metacromática é uma doença neurodegenerativa rara que ocorre principalmente na infância.

É uma condição causada por uma mutação genética transmitida de forma autossômica recessiva pelos pais (portadores sadios) para as crianças. A gravidade do quadro clínico geralmente está relacionada à idade em que a doença ocorre. Geralmente, a doença se manifesta primeiro, quanto mais grave a condição. Infelizmente, em muitos casos, a doença começa na infância e as esperanças de sobrevivência são bastante baixas, já que não existem curas definitivas para combater a leucodistrofia metacromática. Felizmente, a pesquisa está progredindo nessa direção, e a terapia gênica na qual as forças são mais concentradas pode ser uma ferramenta valiosa para garantir a sobrevivência do paciente.

O que é isso?

O que é leucodistrofia metacromática?

Leucodistrofia metacromática é uma doença neurodegenerativa progressiva, parte do grande grupo de doenças lisossomais . A patologia é caracterizada por um acúmulo de sulfatídeos (ou sulfatídeos) em diferentes tecidos do corpo e, em particular, no nível da bainha de mielina que cobre os axônios das células nervosas (portanto, no sistema nervoso).

A leucodistrofia metacromática é uma doença autossômica recessiva ; Isso significa que os pais (portadores saudáveis ​​que não são afetados pela doença) têm 25% de chance de passar a doença para seus filhos, 25% de chance de ter filhos saudáveis ​​e 50% de chance de ter filhos saudáveis.

Estudo aprofundado: Doenças Lisossómicas e Sulfatidae

  • Doenças lisossomais - ou, mais corretamente, doenças de depósito lisossomal - são patologias caracterizadas por uma alteração de qualquer uma das funções desempenhadas pelos lisossomos, organelas celulares particulares responsáveis ​​pela degradação e reciclagem de substâncias produzidas pelo metabolismo celular. O grupo de doenças lisossomais inclui aproximadamente 50 tipos diferentes de doenças.
  • Os sulfatidos são ésteres sulfúricos de galactocerebrósidos (tipos particulares de glicolípidos) encontrados principalmente na bainha de mielina produzida pelos oligodendrócitos no sistema nervoso central e pelas células de Schwann no sistema nervoso periférico. Além de serem incluídos na composição da bainha de mielina, os sulfatídeos realizam muitas outras funções e estão envolvidos nos mecanismos de plasticidade neural, na memória e nas interações das células gliais-axônio. Alterações no metabolismo dos sulfatídeos estão associadas a várias doenças, dentre as quais também encontramos a leucodistrofia metacromática.

Diferentes formas de leucodistrofia metacromática

Dependendo da gravidade da doença e da idade em que aparece, é possível distinguir quatro formas diferentes de leucodistrofia metacromática:

  • A forma tardia infantil ocorre entre os 6 meses e os 2 anos de idade;
  • A forma juvenil precoce ocorre entre 4 e 6 anos de idade;
  • Forma de juventude tardia, a estréia é entre 6 e 12 anos;
  • Forma adulta, ocorre após os 12 anos de idade.

As formas juvenil e infantil representam os tipos mais graves de leucodistrofia metacromática com implicações trágicas. Infelizmente, a forma tardia infantil é a mais difundida.

causas

Quais são as causas da leucodistrofia metacromática?

As causas da leucodistrofia metacromática residem em uma mutação genética localizada no cromossomo 22 ao nível do gene que codifica a enzima lisossômica arilsulfatase A ( gene ARSA ), implicada no metabolismo e degradação dos sulfatídeos. Certamente, não existe uma única mutação genética capaz de desencadear a leucodistrofia metacromática, mas muitas mutações foram identificadas para o gene ARSA que pode dar origem à doença.

Por causa das mutações genéticas mencionadas acima, os pacientes têm uma deficiência mais ou menos acentuada de arilsulfatase A - levando a um acúmulo de sulfatídeos no corpo; acumulação localizada principalmente na bainha de mielina presente nas células nervosas, mas também ao nível dos rins e da vesícula biliar.

Devido ao acúmulo de sulfatídeos no sistema nervoso central e periférico, estamos presenciando a desmielinização das células nervosas e a perda das funções motoras e cognitivas dos pacientes.

Você sabia disso ...

Em alguns casos raros de leucodistrofia metacromática, a mutação genética responsável não foi localizada no gene ARSA, mas em um gene diferente que codifica um ativador fundamental do metabolismo dos sulfatídeos. Nestes casos, falamos mais propriamente da leucodistrofia metacromática devido à deficiência do ativador . Em pacientes que manifestam esta mutação, portanto, a atividade da arilsulfatase A é normal, mas os sulfatides não são degradados de qualquer maneira - então eles se acumulam - devido à falta do ativador acima mencionado.

Os sintomas

Sintomas e Manifestações Clínicas da Leucodistrofia Metacromática

Os sintomas e manifestações clínicas da leucodistrofia metacromática podem ser mais ou menos graves, dependendo da forma (tardia-infantil, juvenil precoce, juvenil tardio, adulto) que afeta o paciente.

Em qualquer caso, em todas as formas, os pacientes relatam uma deterioração gradual das funções motoras e neurocognitivas adquiridas até o momento em que a doença ocorre. Infelizmente, o diagnóstico nem sempre é oportuno porque os sintomas podem se manifestar sutilmente, desenvolvendo-se lentamente. Como repetido várias vezes, as formas tardias infantis e juvenis são as mais graves, tanto no que se refere à sintomatologia quanto ao curso e ao desfecho - infelizmente, infeliz - da doença.

A seguir, os principais sintomas, manifestações e sinais clínicos que caracterizam cada forma de leucodistrofia metacromática.

Forma infantil tardia

Esta forma de leucodistrofia metacromática é a mais difundida e provavelmente a mais grave. É caracterizada por uma sulfatidúria acentuada (presença de sulfatos na urina) e por uma considerável redução da condução nervosa ; a atividade da arilsulfatase A é extremamente reduzida ou mesmo ausente . Essa forma de leucodistrofia metacromática geralmente ocorre durante o período em que a criança começa a andar (entre seis meses e dois anos) com sintomas como dificuldade para andar, hipotonia e atrofia óptica . A doença prossegue com uma regressão motora seguida de perda de funções cognitivas . Pacientes afetados pela forma tardia infantil, portanto, perdem progressivamente a capacidade de andar e falar, embora ainda possam se comunicar através de movimentos oculares, lágrimas ou risos. Conforme a doença progride, no entanto, há a perda de qualquer habilidade de comunicação e movimento: as crianças estão lutando para mover os olhos e têm dificuldade para engolir e dificuldade para respirar. Infelizmente, dentro de alguns anos, desde o início dos primeiros sintomas, o paciente morre.

Formas juvenis

Existem duas formas juvenis de leucodistrofia metacromática: a precoce e a tardia, que ocorrem, respectivamente, entre quatro e seis anos e entre seis e doze anos. Também neste caso há sulfatidúria e uma redução da atividade da enzima arilsulfatase A, que, no entanto, são menos marcadas do que na forma infantil tardia.

As formas juvenis se manifestam com uma parada do desenvolvimento psíquico seguida de regressão motora, muitas vezes acompanhada de sintomas como ataxia e convulsões .

As formas juvenis progridem mais lentamente do que a forma infantil tardia, mas estas ainda são condições muito sérias com implicações trágicas. A esse respeito, estima-se que a maioria dos pacientes com formas juvenis de leucodistrofia metacromática morra antes dos 20 anos de idade.

Forma adulta

A forma adulta da leucodistrofia metacromática geralmente ocorre após os 12 anos de idade, às vezes até após 15-16 anos. O início é sutil, tanto que o diagnóstico é realizado apenas na idade adulta. A progressão é mais lenta que as formas infantil e juvenil, mas ainda caracterizada por uma perda gradual das capacidades motoras e neurocognitivas .

Mesmo a forma adulta é caracterizada por sulfatidúria, embora pareça ser decididamente menos marcada do que na forma infantil. Em relação à atividade da arilsulfatase A na forma adulta, geralmente há atividade enzimática residual .

diagnóstico

Como se pode diagnosticar a leucodistrofia metacromática?

O diagnóstico da leucodistrofia metacromática baseia-se nos sintomas que ocorrem na criança e com base em testes instrumentais e laboratoriais, tais como:

  • A dosagem da atividade enzimática da arilsulfatase A;
  • A dosagem de sulfatides não metabolizou na urina;
  • Testes genéticos para a pesquisa de mutações do gene ARSA;
  • A medida da velocidade de condução nervosa (de fato, em pacientes com leucodistrofia metacromática, a velocidade de condução nervosa é reduzida);
  • A tomografia e a ressonância magnética, graças às quais é possível destacar a presença de anomalias na substância cerebral branca típica das leucodistrofias.

Diagnóstico pré-natal de leucodistrofia metacromática

O diagnóstico pré-natal da doença pode ser realizado nos casos em que há uma gravidez considerada em risco, como ocorre, por exemplo, na presença de história familiar de leucodistrofia metacromática. O diagnóstico pré-natal da doença pode ser realizado por amniocentese ou vilocentese .

Identificação de Portadores Saudáveis ​​de Leucodistrofia Metacromática

Realizar o ensaio para a atividade enzimática da arilsulfatase A não é útil apenas para o diagnóstico da doença em pacientes, mas também pode ser útil para a identificação de portadores saudáveis ​​em famílias em risco. Pela mesma razão, também é possível realizar testes genéticos específicos.

Entender se um indivíduo é portador saudável ou não é muito importante porque, desse modo, é possível saber se há risco de transmitir a mutação genética para seus filhos.

Cuidado possível

Existe uma cura para Leucodistrofia Metacromática?

Infelizmente, no momento não há cura definitiva para a leucodistrofia metacromática e as terapias atualmente oferecidas aos pacientes são em sua maioria de suporte e sintomáticas .

Em alguns casos selecionados, em pacientes com formas tardias ou juvenis, é possível considerar a possibilidade de realizar um transplante de medula óssea ou de células-tronco do cordão umbilical, a fim de tentar restaurar as funções neurocognitivas. Entretanto - além de ser um procedimento muito complexo - a eficácia de um transplante de medula óssea na leucodistrofia metacromática não é garantida.

Futuras esperanças para Leucodistrofia Metacromática: Terapia Gênica

Para o tratamento da leucodistrofia metacromática, o uso da terapia gênica está atualmente em estudo. Este tipo particular de terapia visa tratar doenças genéticas, tais como a leucodistrofia metacromática, inserindo material genético "correto" e não mutado nas células do paciente.

A este respeito, uma abordagem interessante baseada na terapia genética que tem dado resultados encorajadores foi realizada na Itália, a partir de 2010, no Instituto San Raffaele-Telethon, em Milão. O protocolo terapêutico desenvolvido aqui inclui a coleta de células-tronco da medula óssea do paciente, a correção de material genético em laboratório através da introdução do vetor contendo o gene não mutado (chamado " gene terapêutico ") e a reintrodução de células no paciente. O estudo em questão envolveu vários pacientes, tanto na fase pré-sintomática quanto nos estágios iniciais da doença (manifestação dos primeiros sintomas). O tratamento de pacientes na fase pré-sintomática foi possível porque a doença foi diagnosticada precocemente porque estava presente nos irmãos mais velhos dos mesmos pacientes.

Os resultados obtidos foram muito encorajadores em relação a oito dos pacientes na fase pré-sintomática que obtiveram benefícios significativos do tratamento com terapia gênica (prevenção do início da doença ou interrupção de sua progressão). Quanto aos pacientes que já apresentaram os primeiros sintomas da leucodistrofia metacromática, os resultados obtidos foram mais variáveis ​​e, portanto, pesquisas mais detalhadas são necessárias para determinar se a terapia gênica pode ser eficaz mesmo após o início da doença.

No entanto, a terapia genética, no momento, parece ser a única abordagem terapêutica capaz de oferecer uma esperança concreta aos pacientes que sofrem de leucodistrofia metacromática.