farmacologia

Tolerância e resistência às drogas: o que eu sou e como estabelecer o I.Randi

generalidade

Tolerância e resistência a drogas são fenômenos diferentes, mas têm em comum a diminuição do efeito terapêutico de um determinado medicamento.

Enquanto a tolerância se desenvolve no paciente que toma a droga, a resistência à droga normalmente se refere a uma insensibilidade que se desenvolve em microorganismos patogênicos (como bactérias e vírus) e em células tumorais contra, respectivamente, drogas antiinfecciosas (antibióticos)., antiviral) e drogas anticâncer. Apesar dessa diferença, em ambos os casos - para obter o efeito terapêutico desejado - doses mais altas de drogas do que aquelas normalmente administradas e / ou toleradas seriam necessárias. Evidentemente, aumentar a dose de medicação nem sempre é uma prática possível; pelo contrário, em alguns casos é até contra-indicado devido ao risco de atingir a dose tóxica.

No decorrer do artigo, serão descritas as principais características e causas dos fenômenos de tolerância e resistência às drogas, com algumas dicas sobre os estratagemas que podem ser colocados em prática para tentar impedir seu surgimento.

Tolerância a drogas

Tolerância a Drogas: O que é isso?

A tolercia ao fmaco pode ser definida como a reduo da eficia teraptica de um dado fmaco ap administrao repetida ou contua do mesmo.

A este respeito, é necessário esclarecer que existem basicamente dois tipos de tolerância: a tolerância crônica ou a longo prazo e a tolerância aguda ou a curto prazo . Este artigo incidirá sobre a tolerância a longo prazo; enquanto para o que diz respeito à tolerância de curto prazo, por favor consulte a leitura do artigo dedicado: Taquifilaxia.

Características da Tolerância a Medicamentos a Longo Prazo

A tolerância a longo prazo tem as seguintes características principais:

  • Pode ser causado por muitos medicamentos, mas não por todos. A este respeito, entre as drogas capazes de dar origem a tolerância a longo prazo, mencionamos benzodiazepínicos, barbitúricos e drogas opióides (como, por exemplo, a morfina).
  • Pode se desenvolver apenas para algumas das ações exercidas por um medicamento. Por exemplo, a morfina é uma substância capaz de dar origem a tolerância a longo prazo; no entanto, esse fenômeno se desenvolve apenas para o efeito analgésico da morfina, mas não para outros efeitos (incluindo efeitos colaterais) induzidos pela droga, como depressão respiratória e miose.
  • Também pode ocorrer em órgãos, tecidos ou células isolados.
  • Geralmente, desaparece após a suspensão da administração do medicamento.

Causas do Desenvolvimento da Tolerância às Drogas

A tolerância a longo prazo às drogas é uma forma de tolerância que se manifesta como resultado do uso contínuo ao longo do tempo de um determinado medicamento. Em outras palavras, esta é a tolerância que pode ser desenvolvida com relação a uma determinada substância ativa após a administração crônica de drogas que a contêm.

As causas que estão na base do surgimento desse tipo de tolerância nem sempre são conhecidas, no entanto, entre os mecanismos que podem dar origem a esse fenômeno, lembramos:

  • Processos de adaptação que ocorrem no corpo após exposição contínua ao medicamento.
  • Diminuição da afinidade da ligação entre droga e alvo biológico (receptor).
  • Diminuição do número de receptores aos quais o medicamento deve se ligar para obter o efeito terapêutico.
  • Aumento do metabolismo da droga (por exemplo, pela indução de enzimas hepáticas - como o citocromo P450 - implicado precisamente no metabolismo de drogas e substâncias).

Classificação das diferentes formas de tolerância

Dependendo dos mecanismos que levam ao desenvolvimento da tolerância, é possível distinguir:

Tolerância farmacodinâmica

O aparecimento de tolerância farmacodinâmica é considerado como o resultado de uma série de processos adaptativos que ocorrem como resultado da exposição crônica a drogas . Para alcançar o efeito terapêutico desejado em pacientes que desenvolvem tolerância farmacodinâmica, seria necessário aumentar periodicamente a dose do medicamento administrado. Em outras palavras, na presença desse tipo de tolerância, a concentração mínima efetiva (MEC) de um medicamento é excessivamente alta em comparação aos valores normais.

O exemplo típico de um fármaco capaz de originar tolerância farmacodinâmica é representado pela morfina .

Tolerância farmacocinética

O início da tolerância farmacocinética é geralmente determinado por alterações na distribuição do fármaco ou pelo aumento do seu metabolismo (por exemplo, através da indução de enzimas hepáticas responsáveis ​​pela metabolização do ingrediente ativo utilizado). Também neste caso, para obter o efeito terapêutico desejado, seria necessário aumentar a dosagem do fármaco administrado. No entanto, ao contrário do que acontece na tolerância farmacodinâmica, a farmacocinética não causa um aumento anormal na concentração mínima efetiva (MEC) da droga.

Exemplos de fármacos capazes de originar tolerância farmacocinética são benzodiazepinas e barbituratos .

Tolerância cruzada

A tolerância à farmacocinética pode ser reticulada e induzida por drogas que podem influenciar a farmacocinética de outras drogas .

Mais precisamente, com o nome de tolerância cruzada, queremos indicar um fenômeno de tolerância que se desenvolve contra drogas que não aquelas que estão sendo usadas cronicamente, mas com estrutura química e mecanismo de ação análoga similares . Um exemplo típico de tolerância cruzada a drogas é dado por benzodiazepínicos e barbitúricos. Não é raro, de fato, que a ingestão crônica deste último leve - além de uma redução de seu efeito terapêutico ao longo do tempo - ao desenvolvimento de uma tolerância cruzada com benzodiazepínicos, mesmo que o paciente nunca tenha entrado em contato com essa classe. de drogas.

Você usou isso ...

Existe também um tipo de fenômeno de tolerância inversa, pelo qual um determinado medicamento, após uso prolongado ao longo do tempo, produz um efeito maior do que aquele produzido após sua primeira administração. Esse fenômeno é conhecido como sensibilização .

Resistência a drogas

Resistência às drogas ou à resistência farmacêutica: O que é isso?

Quando falamos de resistência a medicamentos, queremos indicar uma redução na eficácia terapêutica de uma determinada droga, geralmente, com referência particular aos tratamentos anti-infecciosos e anticâncer .

De fato, microorganismos patogênicos - como bactérias e vírus - e células cancerígenas podem desenvolver resistência, de fato, contra as drogas normalmente usadas para combatê-las e matá-las (antibióticos, antivirais e agentes quimioterápicos anticancerígenos).

A resistência às drogas - também conhecida como resistência a drogas - é, portanto, uma espécie de "oposição" que bactérias, vírus, outros microorganismos e células cancerígenas são capazes de exercer contra as drogas normalmente usadas para eliminá-las.

Você sabia disso ...

Muitas vezes ouvimos falar de resistência antibiótica e antiviral, mas não resistência a antifúngicos (ou antifúngicos, se você preferir). Isso ocorre porque o aparecimento de resistência a drogas antifúngicas é geralmente considerado um fenômeno relativamente raro, embora ainda seja possível.

Além disso, deve-se notar que mesmo as pragas são capazes de desenvolver resistência contra drogas pesticidas .

No entanto, este artigo se concentrará principalmente na resistência a drogas desenvolvida por microorganismos patogênicos (como vírus e sobretudo bactérias) e na resistência a drogas desenvolvida por células cancerígenas.

A resistência ao medicamento pode ser distinguida em:

  • Resistência intrínseca ao medicamento, quando os microrganismos patogênicos considerados ou as células tumorais são insensíveis à ação do fármaco administrado imediatamente.
  • Resistência farmacológica adquirida (ou induzida), quando microrganismos patogênicos e células tumorais tornam-se insensíveis à droga após um certo período de tratamento.

Nota

Às vezes, o termo resistência a drogas também é usado em outras situações em que um paciente não responde ao tratamento farmacológico dado a ele. Um exemplo desse tipo é dado pela resistência à terapia antidepressiva. No entanto, em tais situações, provavelmente seria melhor falar em resistência ao tratamento e não em um fenômeno de resistência a drogas. Este último termo, de fato - como já foi repetido várias vezes - é usado principalmente para indicar a resistência a um ou mais medicamentos que se desenvolvem em microorganismos patogênicos e células tumorais.

Resistência a múltiplas drogas

Quando falamos de resistência a múltiplas drogas, nos referimos a uma forma de resistência desenvolvida contra diferentes drogas normalmente usadas na terapia (antivirais, antibióticos, anticâncer, etc.), mesmo pertencendo a diferentes classes e possuindo estrutura química e mecanismo de ação diferentes. .

A resistência a múltiplas drogas pode ser desenvolvida tanto por microorganismos patogênicos de diferentes tipos quanto por células tumorais.

Resistência às Drogas: Causas e Mecanismos

O fenómeno da farmacorresistência vê a sua causa principal no aparecimento de mutações genéticas particulares ou na aquisição de novo material genético (este último é um fenómeno bastante difundido especialmente, mas não exclusivamente, em células bacterianas) que conduz a uma redução ou total sensibilidade ausente a uma droga, um tempo efetivo.

As mutações responsáveis ​​pelo aparecimento da resistência a drogas podem envolver diferentes tipos de genes, como genes que codificam as proteínas alvo da droga; ou genes que codificam proteínas capazes de interferir / dificultar a atividade da droga em si.

Indo mais detalhadamente, as várias mutações responsáveis ​​pela resistência a drogas podem levar a:

  • Alterações nas estruturas celulares alvo do fármaco . Por causa dessas mudanças, a droga não é mais capaz de se ligar ou se ligar efetivamente a seus alvos. Desta forma, sua ação terapêutica é insuficiente ou nula.
  • Modificações da permeabilidade celular ao fármaco por causa do qual este último não é mais capaz de entrar na célula onde ele teria que exercer sua ação.
  • Eliminação / inativação do fármaco . Um exemplo desse tipo é dado pela produção de enzimas capazes de inativar o princípio ativo contido no fármaco utilizado, como ocorre no caso de cepas bacterianas produtoras de β-lactamases (enzimas designadas para decompor os anéis beta-lactâmicos contidos no drogas antibiicas, tais como penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos e monobactamas).
  • Aumento da eliminação ou efluxo da droga a partir da célula ou microorganismo (a droga, mesmo que consiga entrar na célula ou microorganismo, é rapidamente transportada para fora).

Consequências de Pharmacoresistance

No caso do desenvolvimento de resistência a um determinado fármaco (anti-infeccioso, antitumoral, etc.), é capaz de eliminar apenas os microrganismos "normais" e células tumorais que não sofreram as mutações genéticas mencionadas acima.

Microrganismos e células tumorais que apresentam a mutação, no entanto, permanecem vivos apesar da terapia medicamentosa. Se não forem destruídas pelas defesas imunitárias do corpo, podem replicar-se transmitindo a mutação responsável pela resistência ao fármaco, dando origem a uma população de células cancerígenas ou microrganismos resistentes ao fármaco utilizado.

Outros mecanismos que podem causar resistência às drogas

A resistência a medicamentos também pode ser estabelecida graças a outros mecanismos implementados por microorganismos patogênicos e células tumorais.

Por exemplo, as células cancerígenas podem "defender-se" da atividade do fármaco aumentando a síntese do seu alvo biológico através de um mecanismo conhecido como " amplificação do gene ". Em outras palavras, se uma droga inibe uma certa enzima, a amplificação do gene através de células tumorais aumenta a produção dessa mesma enzima. Deste modo, o fármaco, administrado na dose "tradicional", não se liga e inactiva todas as enzimas alvo - cujo número aumentou devido ao aumento da síntese - com uma consequente redução da eficácia terapêutica .

Outro exemplo é a capacidade das bactérias de utilizar diferentes vias metabólicas das inibidas pela droga. Muitas drogas antibióticas, de fato, atuam sobre proteínas chave envolvidas em processos metabólicos que são fundamentais para a sobrevivência do microrganismo. Em alguns casos, as bactérias são capazes de usar uma via metabólica alternativa, diferente daquela em que a droga age, determinando assim o início da resistência.

prevenção

Como prevenir a tolerância e a resistência às drogas?

A prevenção é a maneira mais eficaz de neutralizar o aparecimento de tolerância e resistência aos medicamentos. Felizmente, em muitos casos, sabe-se quais drogas podem dar origem à tolerância e em quais populações de microrganismos ou células cancerosas podem desenvolver resistência.

Para tentar evitar o desenvolvimento da tolerância, são processadas terapias com medicamentos capazes de provocá-la - em termos de dose administrada, tipo de ingrediente ativo utilizado, frequência e tempo de ingestão, etc. - de modo a tentar limitar tanto quanto possível este fenómeno (por exemplo, reduzindo a duração do tratamento ao tempo estritamente necessário).

Discussão semelhante sobre a farmacorresistência desenvolvida por microorganismos patogênicos e células tumorais: a terapia medicamentosa deve ser adaptada e implementada de forma a tentar minimizar as chances de que o patógeno ou células tumorais desenvolvam insensibilidade ou redução sensibilidade à droga. Em detalhe:

  • Para tentar evitar a resistência aos antibióticos, é necessário:
    • Por parte do médico, prescrever seu uso somente quando estritamente necessário e quando a infecção é realmente apoiada por microorganismos bacterianos.
    • Por parte do paciente, evitar o autodiagnóstico e evitar tomar antibióticos na ausência de prescrição médica . Caso a terapia tenha sido prescrita pelo médico, o paciente deve completar o tratamento respeitando estritamente a dosagem indicada pela figura de saúde mencionada anteriormente (dose e duração da terapia).
Para mais informações: Resistência aos Antibióticos »Para aprofundar: Antibióticos: Quanto tempo você leva? »
  • Para tentar evitar a resistência aos antivirais, as indicações são muito semelhantes às relatadas acima para os antibióticos. No entanto, no caso de infecções particularmente graves - como, por exemplo, o HIV - o médico pode recorrer ao uso de associações de vários medicamentos antivirais.
  • Para tentar evitar a resistência aos medicamentos anticâncer, quando possível, o médico pode recorrer à poliquimioterapia, ou seja, a administração de mais de um medicamento anticâncer de cada vez. Esta abordagem - além de tentar evitar a formação de clones celulares resistentes a drogas anticâncer - poderia ser útil para melhorar a ação antineoplásica ( efeito sinérgico ) do tratamento. No entanto, essa estratégia terapêutica também apresenta limitações e desvantagens, incluindo a possibilidade de aumentar a toxicidade do tratamento global em comparação com os medicamentos utilizados individualmente.

No caso em que a prevenção não se mostre eficaz e o paciente deva desenvolver tolerância e resistência às drogas, sempre que possível, o médico pode proceder de duas maneiras: aumentar a dose do medicamento administrado, ou parar a ingestão e usar de uma droga diferente .

No entanto, é importante ressaltar que a possibilidade de prevenção, bem como a possibilidade de intervir na tolerância e resistência aos medicamentos já surgidos, está relacionada ao tipo de droga utilizada, à doença que acomete o paciente e também ao modo como o paciente responde administração de terapia. Por essa razão, se você notar uma diminuição na eficácia de um medicamento que está tomando, é muito importante que entre imediatamente em contato com seu médico e, de qualquer maneira, evite o autodiagnóstico e / ou a auto-prescrição de mais doses. alta de medicação ou drogas diferentes.