Doença de Fabry

generalidade

A doença de Fabry é uma doença genética hereditária rara causada pela mutação do gene GLA.

Figura: estrutura da alfa-galactosidase A.

O gene GLA está localizado no cromossomo X e codifica uma enzima chamada alfa-galactosidase A. Essa enzima desempenha um papel fundamental no processo de decomposição de um lipídio, conhecido como globotrossosilceramida.

Em pessoas com doença de Fabry, a enzima alfa-galactosidase A funciona mal; como resultado. as moléculas de globotrilosilceramida tendem a se acumular anormalmente dentro de algumas organelas intracelulares - os lisossomos - com sofrimento severo para as células afetadas.

A doença de Fabry é responsável por manifestações clínicas nos níveis neurológico, dermatológico, ocular, gastrointestinal, cerebrovascular, renal e cardíaco.

Para diagnosticar a síndrome de Fabry com absoluta certeza, um teste genético adequado é essencial.

Atualmente, não existem terapias capazes de curar especificamente a síndrome de Fabry, mas apenas tratamentos sintomáticos (ou seja, que visam aliviar os sintomas).

Entre esses tratamentos sintomáticos, o mais importante é a terapia de reposição enzimática, que envolve a administração de um análogo, criado em laboratório, da enzima alfa-galactosidase A.

O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é a doença genética hereditária resultante do acúmulo, na parede dos vasos sanguíneos, nos tecidos e órgãos, de um tipo particular de lipídio, chamado globotrilsilceramida .

A doença de Fabry é uma esfingolipidose e cai dentro do grupo heterogêneo das chamadas doenças de depósito lisossomal .

Significado de esfingolipidose e doença de armazenamento lisossomal

Resumidamente, as doenças de depósito lisossomal são um grupo de cerca de 50 doenças hereditárias raras, tendo em comum o mau funcionamento de uma categoria particular de organelas intracelulares: os lisossomos . Esse mau funcionamento depende de um déficit enzimático e leva ao acúmulo anormal de lipídios ou glicoproteínas dentro dos lisossomos, com consequente perda da função celular.

Passando então para a esfingolipidose, estas são doenças particulares do armazenamento lisossomal, caracterizadas pelo acúmulo prejudicial, dentro dos lisossomos, de alguns esfingolipídeos específicos.

Um esfingolípido é um lipídeo cuja formação molecular participa de uma molécula de esfingosina .

Qual é a tarefa dos lisossomos?

Os lisossomos são pequenas vesículas, tipicamente presentes em células eucarióticas, que têm a tarefa de degradar e digerir moléculas estranhas, macromoléculas ou substâncias que não são mais úteis para a célula.

Os lisossomas podem ser definidos como o sistema digestivo da célula eucariótica.

Outros nomes da doença de Fabry

A doença de Fabry é conhecida por vários outros nomes, que são:

• Doença de Anderson-Fabry ;
• Angiocheratoma Difuso ;
• Deficiência de alfa-galactosidase A.

causas

Uma obrigação: o kit de cromossomos humanos inclui dois cromossomos sexuais: o cromossomo X e o cromossomo Y.

Para determinar o sexo de um indivíduo são duas combinações particulares de X e Y: a combinação XX, que caracteriza o sexo feminino, e a combinação XY, que distingue o sexo masculino .

A doença de Fabry surge devido a mutações no gene GLA, localizado no cromossomo sexual X.

Em condições normais (portanto, na ausência de mutações), este gene codifica (ou seja, produz) uma enzima lisossômica, chamada alfa-galactosidase A, que desempenha um papel fundamental na quebra da globotrossilicosamida, um esfingolipídeo, em componentes mais simples.

Em pessoas com doença de Fabry, no entanto, o gene GLA mutado produz menos alfa-galactosidase A do que o necessário e isso leva ao acúmulo progressivo de moléculas intactas (ie não decompostas) de globotrossilceramida, dentro dos lisossomos, resultando em danos e sofrimento para as células afetadas.

Em outras palavras, enquanto em pessoas com GLA saudável há uma decomposição correta da globotrilsilceramida nos lisossomos, em pessoas com GLA mutante o mesmo processo de decomposição é insuficiente para satisfazer as necessidades de uma célula, que, por essa razão, é ruim

Quais órgãos e tecidos são mais afetados pelas mutações no GLA

Em indivíduos com doença de Fabry, as células do corpo humano mais afetadas pelas mutações no GLA são:

• As células que compõem a parede dos vasos sanguíneos,
• Células renais,
• As células do coração e
• Células do sistema nervoso (neurônios).

Esta informação é importante para entender o motivo da sintomatologia que caracteriza a doença de Fabry.

herança

A doença de Fabry é um exemplo de doença hereditária recessiva relacionada ao cromossomo X, assim como a hemofilia .

A peculiaridade das doenças recessivas hereditárias relacionadas ao cromossomo X é que, para que elas se manifestem com uma sintomatologia severa, todos os cromossomos X de cada célula devem possuir o mesmo gene mutado. Isso tem várias implicações:

• Mulheres com apenas um cromossomo X apresentando a mutação genética geralmente estão em perfeita saúde (exceto em casos raros), mas portadoras de doença hereditária.

  Nestes indivíduos - que se chamam "portadores sãos" - a falta total ou quase total de uma sintomatologia deve-se ao fato que o cromossomo X saudável compensa o comportamento anormal do cromossomo X mutado.

• Indivíduos do sexo masculino que nasceram da união de um homem saudável e de uma mulher saudável são 50% propensos a ficar doentes. De fato, esses indivíduos herdam o cromossomo X da mãe e esse cromossomo pode ser o mutante ou o saudável.

  Nos homens, não há fenômeno de compensação cromossômica descrito para portadores femininos saudáveis, pois o cromossomo X é apenas um.

• As únicas mulheres que estão doentes são mulheres com os dois cromossomos X mutados. De fato, nessas situações, não há compensação cromossômica e a situação é comparável à do homem com seu cromossomo X apresentando a mutação genética.

  Deve ser especificado que a presença de dois cromossomos X mutados em uma mulher é uma verdadeira raridade, pois requer a improvável união entre um homem doente e uma mulher portadora saudável.

• À luz do que foi dito nos pontos anteriores sobre a compensação cromossômica e a improbabilidade da união entre um homem doente e um portador saudável, as doenças recessivas hereditárias ligadas ao cromossomo X são muito mais facilmente observadas em indivíduos do sexo masculino.

A doença de Fabry respeita, quase completamente, cada um dos pontos supracitados: a única discrepância - se você quiser chamá-la - diz respeito aos portadores saudáveis, que mais freqüentemente apresentam uma sintomatologia não desprezível comparada ao que ocorre com outras doenças hereditárias da mesma digita.

epidemiologia

A doença de Fabry é uma das doenças de armazenamento lisossômico mais comuns.

Se, por sua incidência na população masculina, houver uma estimativa bastante confiável (1 caso para cada 40.000-60.000 recém-nascidos), por sua incidência na população feminina, há poucos dados confiáveis.

De acordo com alguns estudos relacionados à difusão nas várias raças do mundo, parece que a doença de Fabry interessa um pouco todos os grupos étnicos do mundo, com uma ligeira predileção pela raça branca.

Sintomas e complicações

Sintomatologicamente, a doença de Fabry aparece na infância, com muito leve e difícil de entender, às vezes até por um especialista.

Com o passar dos anos, os problemas se tornam mais evidentes e as pessoas afetadas sofrem mais; Nesse estágio, até mesmo a identificação da doença pelos médicos é mais simples.

Os sintomas e sinais típicos da doença de Fabry consistem em:

• Dor nas extremidades dos membros (mãos e pés) e dor no trato gastrointestinal .

  Também conhecida como acroparestesia, a dor nas extremidades dos membros parece estar ligada a danos em alguns nervos periféricos. A dor gastrointestinal, por outro lado, parece derivar de um mau funcionamento dos vasos sangüíneos que suprem os órgãos do trato gastrointestinal;

• Manchas escuras na pele . Essas manchas aparecem em grupos e tomam o nome de angioceratomas ;
• Anidrose, que é a incapacidade de secretar suor, ou hipohidrose, que é a redução anormal da transpiração;
• Opacidade da córnea . Também conhecida como córnea verticilada, a opacidade da córnea que distingue a doença de Fabry não compromete as habilidades visuais do paciente;
• Problemas auditivos . Estes incluem zumbido e algum grau de surdez;
• Vertigem ;
• Náusea ;
• Fadiga recorrente ;
• Diarréia .

Figura: angiocheratoma em paciente com síndrome de Fabry.

Complicações da doença de Fabry

Em estágio avançado, a doença de Fabry tende a envolver órgãos e estruturas anatômicas importantes, como os rins, o coração e os vasos sangüíneos cerebrais, prejudicando-os e comprometendo sua função.

As principais consequências do envolvimento dos rins, vasos sanguíneos cerebrais e cerebrais pela doença de Fabry são:

• Doenças cardíacas, como infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, valvopatias, cardiomiopatia restritiva, insuficiência cardíaca, etc. Eles são o resultado do acúmulo maciço de globotriesosylceramide nas células do coração e muitas vezes levam à morte.
• Insuficiência renal . Semelhante ao caso das cardiopatias, deriva do acúmulo maciço de globotrossilceramida nas células renais e representa uma importante causa de morte.
• A predisposição para episódios de trombose, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, etc.

diagnóstico

A doença de Fabry é uma condição difícil de diagnosticar, especialmente na primeira década de vida do paciente.

Em geral, para fazer um diagnóstico correto da doença de Fabry, é essencial: um exame físico preciso, uma história cuidadosa, o estudo da história familiar do paciente, o ensaio enzimático para a medição da atividade da alfa-galactosidase A em leucócitos e um teste genético.

Este último é o teste diagnóstico que elimina qualquer dúvida, no caso de qualquer suspeito, e que permite estabelecer as conotações precisas da mutação no gene GLA.

terapia

O tratamento da doença de Fabry consiste em uma terapia enzimática substitutiva, que envolve a administração ao paciente de uma réplica, criada em laboratório, da enzima original ausente, ou seja, a alfa-galactosidase A.

Portanto, o propósito da terapia de reposição enzimática é disponibilizar ao doente algo que seja capaz de mimetizar as funções da enzima fisiológica normal.

A terapia de reposição enzimática, estudada para a doença de Fabry, não permite curar esta última - a mutação que afeta o GLA, infelizmente, dura toda a vida - mas permite aliviar toda a sintomatologia (dor em particular) com boa resultados. Para mais informações, consulte as guias de medicamentos:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Outros tratamentos

É muito comum que, além da terapia de reposição enzimática, os médicos também prescrevam:

• A administração de analgésicos;
• Tomar medicamentos contra problemas gastrointestinais;
• A administração de drogas afinadas pelo sangue e drogas para a regularização do ritmo cardíaco;
• Um tratamento farmacológico contra a hipertensão;
• Diálise.

Na presença de insuficiência renal grave, pode haver motivos para o transplante renal .

prognóstico

Para homens com síndrome de Fabry, a expectativa média de vida é de 58, 2 anos, em comparação com 74, 7 anos para homens saudáveis.

Para as mulheres com síndrome de Fabry, no entanto, a expectativa de vida média é de 75, 4 anos em comparação com 80 anos para mulheres saudáveis.

Como é evidente a partir destes dados numéricos, nas mulheres, a doença é menos grave do que nos homens.

Entre as pessoas com síndrome de Fabry, a doença cardíaca é a principal causa de morte.