Mutação MTHFR por G. Bertelli

generalidade

A mutação MTHFR é um defeito genético que afeta a enzima metilenotetrahidrofolato redutase. Essa aberração está relacionada à hiper - homocisteinemia (níveis plasmáticos elevados de homocisteína) e afeta o metabolismo do folato .

A mutação do gene MTHFR é transmitida de forma autossômica recessiva e é responsável por uma redução na atividade da enzima para a qual ela codifica. Este fenômeno foi identificado como um fator de risco para o desenvolvimento de trombose, doenças coronarianas, abortos espontâneos e defeitos do tubo neural .

A análise da mutação MTHFR é realizada a partir de uma amostra de sangue.

o que

A mutação MTHFR é um defeito genético que causa a redução ou perda de atividade da enzima metilenotetrahidrofolato redutase. A conseqüência desse fenômeno é o aumento dos valores de homocisteína no sangue e, ao mesmo tempo, a redução dos níveis plasmáticos de ácido fólico .

Gene MTHFR: o que é isso?

O gene MTHFR codifica uma enzima chamada metileno-tetra-hidrofolato redutase . Este último está envolvido na conversão de 5, 10-metileno-tetra-hidrofolato em 5-metil-tetra-hidrofolato, uma molécula que permite a remetilação da homocisteína em metionina, através da intervenção da vitamina B12 como cofator.

A transformação da homocisteína em metionina é um passo metabólico muito importante. Níveis elevados desta substância no sangue (hiperhomocisteinemia) devem estar relacionados com o aumento do risco cardiovascular e outras doenças relacionadas.

Modo de transmissão

O gene MTHFR pode ser o assunto de mutações que são transmitidas de forma recessiva . Isto significa que a doença pode ser expressa quando o genótipo é homozigótico, ou seja, tem ambos os alelos do gene mutado (nota: se o genótipo é heterozigótico, a condição de portador saudável é definida).

A nível europeu, a mutação da MTHFR ocorre em 3, 5% da população total; A heterozigose afeta cerca de 43-45% das pessoas (portadores sadios), enquanto a homozigose - ou seja, o estado que envolve a ocorrência da doença - está presente em 8-15% dos casos.

Em indivíduos homozigotos, a atividade da enzima MTHFR é reduzida em 50-70% . Isso resulta em um aumento da homocisteína no sangue (hiperhomocisteinemia), portanto, um maior risco de desenvolver uma doença cardiovascular .

Em mulheres grávidas com deficiência de ácido fólico, a presença da mutação MTHFR também representa um fator de risco para defeitos do tubo neural .

O que é a enzima MTHFR para?

• A metileno-tetra-hidrofolato redutase ( MTHFR ) é uma enzima envolvida na transformação de 5-10-metileno-tetra-hidrofolato (THF) em 5-metil-THF, ou seja, a forma mais abundante em circulação de ácido fólico.
• O ácido fólico atua como um doador de metila (ou grupos metil) na remediação de homocisteína (um aminoácido normalmente presente em quantidades muito pequenas nas células do corpo) à metionina (aminoácido essencial que o corpo pode derivar apenas dos alimentos). A vitamina B12 é necessária para esta reação, catalisada pela metionina sintetase. Na prática, a enzima MTHFR reduz a concentração de homocisteína, transformando-a em metionina.
• A mutação determina a produção de uma MTHFR mutada com uma atividade enzimática reduzida em cerca de 50% : como consequência, há um aumento da homocisteína no sangue, aumentando assim o risco de doença vascular. Na deficiência de ácido fólico na alimentação, a presença da enzima mutada também representa um fator de risco para defeitos do tubo neural em gestantes.

O que é homocisteína?

• A mutação MTHFR é uma das alterações genéticas mais comuns envolvidas no metabolismo da homocisteína .
• A homocisteína é um aminoácido sulfurado (ou seja, contendo um átomo de enxofre), cujo metabolismo é regulado graças à intervenção fundamental de enzimas e vitaminas. Uma vez produzida dentro das células, esta substância é rapidamente convertida em outros produtos.
• O controle dos valores sanguíneos de homocisteína ( homocisteinemia ) permite diagnosticar uma deficiência de ácido fólico ou vitamina B12.
• Níveis aumentados de homocisteína no sangue são considerados um fator de risco cardiovascular, predispondo ao desenvolvimento de aterosclerose, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e doenças dos vasos periféricos devido a depósitos lipídicos.

Qual é a mutação MTHFR C677T?

A mutação MTHFR é um defeito genético que impede a conversão da homocisteína em metionina, levando a um aumento da homocisteinemia, especialmente naqueles cuja ingestão dietética de ácido fólico não é a ideal. Essa alteração também determina uma diminuição nos níveis circulantes de folatos.

Atualmente, cerca de 40 diferentes aberrações genéticas da MTHFR são conhecidas.

• O defeito mais comum é representado pela substituição de uma citosina (C) em timina (T) no nucleotídeo na posição 677 do gene MTHFR ( mutação MTHFR C677T ou 677C> T ). Isto corresponde à presença de uma alanina com uma valina na cadeia de aminoácidos da variante da enzima em relação à forma normal. Em indivíduos homozigóticos para a mutação MTHFR C677T, a atividade enzimática é reduzida em 50%. A mutação MTHFR C677T está associada a problemas cardiovasculares, hiper-homocisteinemia, enxaqueca e defeitos do tubo neural no início do primeiro trimestre da gravidez.
• Outra mutação associada à diminuição da atividade da MTHFR é a substituição de uma adenina (A) por citosina (C) na posição 1298 (variante genética A1298C). Em particular, os portadores homozigóticos mantêm uma atividade enzimática de 60%. A mutação MTHFR A1298C está associada a intestino irritável, fibromialgia, dor crônica e transtornos do humor.

A heterozigosidade dupla, isto é, co-presença de mutações MTHFR C677T e A1298C, preserva uma atividade enzimática igual a 50-60%.

Porque é medido

A avaliação da mutação da MTHFR é indicada nos casos em que as causas genéticas por trás do aumento da homocisteína são suspeitas.

A mutação MTHFR é analisada porque é considerada um fator de risco para várias doenças, especialmente na presença de deficiência concomitante de ácido fólico ou vitamina B12 (cofatores da enzima metilenotetrahidrofolato redutase). Estes incluem doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, hipertensão arterial (hipertensão), pré-eclâmpsia (aumento da pressão arterial durante a gravidez), distúrbios psiquiátricos e algumas formas particulares de câncer.

Quando a análise é prescrita?

O médico pode indicar a avaliação das mutações MTHFR C677T e A1298C quando o paciente apresentar:

• Familiaridade para doenças cardiovasculares;
• Tromboembolismo venoso (trombose venosa ou embolia pulmonar);
• Doenças cardiovasculares com início prematuro;
• Abortos naturais repetidos (poliabortività).

O exame também pode ser recomendado antes de usar contraceptivos orais.

A avaliação pode ser indicada pelo médico como parte da triagem pré-natal (sobre líquido amniótico ou vilosidades coriônicas) e neonatal.

Exames relacionados

A mutação MTHFR pode ser suspeitada após o ensaio de plasma ou homocisteína urinária. Outros testes associados à pesquisa de mutação do MTHFR incluem:

• Dosagem de folato (co-fator na remediação da homocisteína, sem isso, os níveis plasmáticos de homocisteína aumentam);
• Pesquisa das mutações do fator V ou do fator de coagulação II, que podem predispor a fenômenos trombóticos.

Valores normais

Por via de regra, a mutação de MTHFR ausenta-se .

Doenças associadas

A mutação da MTHFR é responsável por várias condições patológicas, que podem ocorrer durante o desenvolvimento fetal (por exemplo, defeitos do tubo neural) ou durante a vida adulta. As consequências desta anomalia são variadas e incluem atrasos no desenvolvimento psicomotor, defeitos do tubo neural durante o desenvolvimento fetal (por exemplo, espinha bífida), fenômenos trombóticos, acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, descolamento da placenta e distúrbios da fertilidade em geral.

hiperhomocisteinemia

A mutação da MTHFR é uma das causas da hiper-homocisteinemia (aumento do nível plasmático de homocisteína). As pessoas afetadas não podem transformar a homocisteína em metionina.

A consequência da hiper-homocisteinemia é o aumento do risco de desenvolver episódios trombóticos, acidentes vasculares cerebrais, aterosclerose e infarto do miocárdio.

O mecanismo pelo qual o excesso de homocisteína, como resultado da mutação MTHFR, está associado a essa maior predisposição para manifestar distúrbios cardiovasculares ainda não é totalmente compreendido, mas parece ser devido a alterações na coagulação e danos na parede endotelial dos vasos sanguinei.

A hiper-homocisteinemia pode estar associada a sintomas e sinais inicialmente sutis e inespecíficos, tais como:

• diarréia;
• tonturas;
• Senso de fadiga e fraqueza;
• Perda de apetite;
• palidez;
• Pulsação acelerada;
• Falta de ar;
• Dor na boca e na língua;
• Formigueiro, dormência e / ou ardor nos pés, mãos, braços e pernas.

A hiper-homocisteinemia está relacionada a várias outras conseqüências, como a predisposição para desenvolver fragilidade óssea, doenças neurodegenerativas (como demência senil e doença de Alzheimer) e pré-eclâmpsia durante a gravidez.

Na presença da mutação MTHFR, a homocisteína também pode ser encontrada na urina, resultando em uma condição conhecida como homocisteinúria . A homocisteína é eliminada, na verdade, do corpo através da urina, na forma de cistina.

Deve notar-se que as mutações MTHFR C677T e A1298C representam um factor de risco cardiovascular, especialmente em indivíduos com baixos níveis plasmáticos de folato (ou vitamina B9). Isto sublinha a importância, portanto, tanto na prevenção como na terapia, da contribuição nutricional do ácido fólico.

Defeitos do tubo neural

Algumas variantes da mutação MTHFR (polimorfismos genéticos) foram associadas a um risco aumentado de defeitos do tubo neural . Estes consistem em uma série de malformações congênitas secundárias à falha em fechar o tubo neural, durante o desenvolvimento do sistema nervoso central (17 ° -30 ° dia da ovulação).

O tubo neural é uma estrutura presente no embrião, que se desenvolve dando origem ao cérebro e à medula espinhal. Inicialmente, isso parece uma pequena fita de tecido que se dobra lentamente para dentro. Se esse processo não ocorrer corretamente, a formação da medula espinhal e do cérebro é irreversivelmente comprometida.

Dependendo do tipo de mutação da MTHFR e da presença de outros fatores concomitantes, várias patologias podem ser desenvolvidas desde as formas mais graves - incompatíveis com a vida pós-natal (como a anencefalia) - às mais leves, cirurgicamente corrigíveis (como meningoceles pequenas).

A ANENCEFALIA é um dos distúrbios mais comuns que ocorrem no caso da mutação MTHFR. Essa malformação congênita muito grave é caracterizada pela falta de desenvolvimento do cérebro e dos ossos do crânio. Infelizmente, essa condição não é compatível com a vida: as crianças afetadas estão destinadas a morrer prematuramente ou sobreviver apenas por algumas horas.

Outro defeito do tubo neural causado por uma mutação no MTHFR é o TWIN PLUG . Esta malformação do sistema nervoso central, presente desde o nascimento, deve-se ao fechamento incompleto de uma ou mais vértebras, durante o desenvolvimento do esqueleto. Esse defeito consiste, em particular, na falta de fusão na linha mediana dos dois núcleos de ossificação do arco neural. O resultado é que uma parte da medula espinhal pode se projetar através de uma abertura na coluna, com danos permanentes nas terminações nervosas. A espinha bífida também pode ocorrer na presença de deficiência nutricional de folato, e é por isso que as mulheres planejam engravidar e, nos meses seguintes, é altamente recomendável tomar ácido fólico como suplemento alimentar.

Outros distúrbios

Vários estudos científicos indicaram a mutação MTHFR como um fator de risco potencial para várias outras doenças, incluindo:

• Labiopalatoschisi (defeito de nascença em que há uma divisão no lábio superior e uma abertura no céu da boca);
• Hipertensão arterial (hipertensão);
• Pré-eclâmpsia ou gestose (aumento da pressão arterial durante a gravidez);
• Transtornos psiquiátricos;
• Algumas formas especiais de câncer.

Como medir

A presença da mutação MTHFR é realizada em uma amostra de sangue venoso.

O diagnóstico tradicional inclui testes bioquímicos para identificar o nível de homocisteína no sangue . Alternativamente, a análise e a tipificação de mutações do gene MTHFR humano com técnicas de biologia molecular é possível .

preparação

Nenhuma preparação especial é necessária antes da coleta de sangue útil para a análise da mutação MTHFR.

Interpretação de Resultados

Os resultados do exame indicam se o paciente é portador de alterações no gene que codifica a enzima MTHFR.

A mutação MTHFR está associada a níveis elevados de homocisteína e níveis reduzidos de folato no plasma.

O excesso de homocisteína no sangue é considerado um fator de risco para doenças cardiovasculares e tromboembolismo venoso. Na presença de baixos níveis plasmáticos de folato, a mutação MTHFR aumenta ainda mais a predisposição para desenvolver essas condições patológicas. Isto sublinha a importância, portanto, tanto na prevenção como na terapia, da contribuição nutricional do ácido fólico.

A deficiência nutricional deste elemento também é um fator de risco para defeitos do tubo neural em mulheres grávidas.

Conhecer

Para reduzir o risco de defeitos do tubo neural, como a espinha bífida, as mulheres que planejam engravidar são aconselhadas a suplementar 4 mg / dia de ácido fólico desde o período de pré-concepção (pelo menos 1 mês antes da concepção). ), a ser continuado até o terceiro mês de gestação. Uma baixa contribuição desse elemento durante a gestação poderia contribuir, de fato, para a ocorrência de uma malformação que contribui para a mutação da MTHFR.