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Doping Genético - Eritropoietina, PPARD, Angiogênese

Doping genético e genes candidatos

Cada processo fisiológico relacionado à produção de energia e movimento poderia ser considerado um alvo potencial do doping genético, visando alcançar maior desempenho esportivo.

De fato, o doping genético poderia ser usado para aumentar a força e o tamanho muscular, prolongar a resistência à fadiga, facilitar a cicatrização mais rápida de lesões musculoesqueléticas ou reduzir a dor associada ao esforço.

Além disso, a perspectiva de doping genético, comparada a outras formas de doping de drogas, é ainda mais atraente devido ao fato de que com os atuais controles antidoping em uso é praticamente impossível demonstrar que houve doping genético.

Os possíveis genes candidatos para o doping genético foram divididos em grupos com base em seus efeitos em relação aos processos relacionados ao desempenho físico; no entanto, alguns estão relacionados a mais de um grupo, considerando as funções biológicas complexas em que estão envolvidos.

Genes relacionados à resistência ao estresse (resistência)

Eritropoietina : O desempenho em esportes de resistência pode ser implementado aumentando o transporte de oxigênio para os tecidos, por exemplo, aumentando o número de glóbulos vermelhos (que contêm hemoglobina, uma proteína que se liga e transporta oxigênio) para a circulação. O número de glóbulos vermelhos produzidos pelo organismo (eritropoiese) é finamente regulado pela eritropoietina (EPO), uma glicoproteína sintetizada pelo rim e a uma parte mínima do fígado.

A eritropoietina, cuja produção é regulada pela concentração de oxigênio no sangue, interage com um receptor específico (EPOR) presente nas células precursoras dos eritrócitos na medula óssea. Altos níveis de EPO circulante estimulam a produção de glóbulos vermelhos e resultam em um aumento no hematócrito (a porcentagem de elementos corpusculares presentes no sangue: glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e hemoglobina total. O efeito final é o aumento do transporte de oxigênio para os tecidos.

Em 1964, o esquiador do norte da Finlândia, Eero Mäntyranta, fechou os esforços de seus oponentes ao conquistar duas medalhas olímpicas de ouro nos Jogos de Innsbruck, na Áustria. Após alguns anos, demonstrou-se que Mäntyranta era portador de uma mutação rara no gene da EPOR que a tornava ativa mesmo na presença de baixos níveis de EPO, aumentando assim a produção de hemácias com consequente aumento na capacidade de transporte de oxigênio do 25-50%.

O potencial terapêutico da EPO e de todos os fatores que estimulam a produção de EPO está relacionado ao tratamento da anemia grave; a possibilidade de utilizar técnicas de terapia gênica em vez da administração do peptídeo recombinante, induzindo assim a síntese espontânea de EPO no organismo, teria efeitos positivos tanto do ponto de vista clínico quanto econômico. O primeiro ensaio clínico utilizou a terapia genética para a EPO em pacientes com anemia de insuficiência renal crônica, com uma abordagem ex vivo que, no entanto, produziu resultados limitados.

Outro obstáculo a ser superado são os diversos efeitos colaterais relacionados ao uso da EPO, os mesmos que constituem os maiores riscos da administração da EPO em atletas. O aumento dos glóbulos vermelhos diminui de fato a fluidez do sangue, aumentando sua parte sólida ou corpuscular (hematócrito). Este aumento da viscosidade provoca um aumento da pressão arterial (hipertensão) e facilita a formação de coágulos sanguíneos que, uma vez formados, podem obstruir os vasos sanguíneos (trombose). Este risco aumenta consideravelmente em caso de desidratação, como é geralmente o caso em corridas de resistência. Entre os efeitos colaterais mais graves desta substância também incluem arritmias cardíacas, morte súbita e danos cerebrais (acidente vascular cerebral).

PPARD (delta de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma ): estudos em modelos animais mostraram a existência de outra família de genes capazes de aumentar significativamente o desempenho atlético, PPARD (delta de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma) e co-ativadores alfa e beta (PPARGC1A e PPARGC1B). A expressão de PPARD, em particular, é capaz de promover a passagem de fibras musculares de contração rápida do tipo IIb (também chamadas de brancas, "fast twitch") para as do tipo IIa (intermediárias) e do tipo I (também chamadas de vermelhas)., "contração lenta"), que é o que acontece fisiologicamente como resultado do exercício físico constante. As fibras IIb são geralmente recrutadas durante exercícios de curta duração, exigindo um grande envolvimento neuromuscular. Eles são ativados somente quando o recrutamento de fibras de contração lenta é máximo. As fibras musculares de contração lenta (vermelho, tipo I ou ST, do inglês "slow twitch") são recrutadas para ações musculares de baixa qualidade, mas de longa duração. Mais finas do que brancas, as fibras vermelhas retêm mais glicogênio e concentram as enzimas associadas ao metabolismo aeróbico. As mitocôndrias são mais numerosas e maiores, assim como o número de capilares que irradia a fibra única. O tamanho reduzido deste último facilita a difusão do oxigênio do sangue para a mitocôndria, devido à menor distância que os separa. É o conteúdo abundante de mioglobina e mitocôndrias que dá a estas fibras a cor vermelha, da qual deriva o seu nome.

Estudos sobre um modelo de camundongo transgênico ("maratona" de camundongo) que expressam mais PPARD mostraram um aumento enorme na resistência ao esforço físico, sem aumentar a massa muscular e a capacidade de lidar com o exercício aeróbico.

Um composto sintético (GW501516) também foi identificado, capaz de se ligar ao receptor PPARD e ativá-lo; como tal, poderia representar um possível agente de doping também em humanos.

Genes relacionados à angiogênese : Os alvos potenciais do doping genético incluem genes pertencentes ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento tecidual (TGF) e fator de crescimento de hepatócitos (HGF); A expressão desses genes está relacionada ao aumento da angiogênese (formação de novos vasos sangüíneos).

A formação de novos vasos significa que há maior oferta de sangue e, portanto, de oxigênio, para o coração, músculos, fígado e cérebro, com consequente aumento da capacidade de resistência ao esforço físico.

A estimulação da angiogênese também é útil em situações de isquemia prolongada, como em pacientes com isquemia miocárdica; Os ensaios clínicos conduzidos com estes doentes utilizando in vivo intra músculo ou intra-coronário injeções de VEGF e FGF tiveram resultados muito positivos. No entanto, existem vários efeitos colaterais e riscos associados à terapia gênica que estimula a angiogênese, como o aumento do risco de induzir o desenvolvimento de doenças neoplásicas e agravamento da retinopatia e da aterosclerose.