generalidade
premissa
As células do sangue se originam na medula óssea, um tecido líquido que está presente em todo o esqueleto no nascimento, enquanto no adulto está localizado principalmente dentro dos ossos chatos, como o esterno, a pelve, o crânio e as costelas.
O processo de formação e maturação das células do sangue é chamado de hematopoiese .
A hematopoiese ocorre graças à capacidade da medula óssea de produzir células hematopoiéticas imaturas, chamadas células sanguíneas multipotentes ou totipotentes, de maneira controlada. Essas células têm o potencial de se diferenciar em todas as linhas celulares que compõem o sangue (eritrócitos ou glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas).
Todos os tipos de células sanguíneas, portanto, derivam de uma única célula-tronco hemopoiética, que - dependendo do estímulo ou mediador que condiciona a diferenciação celular - pode seguir diferentes linhas de "diferenciação", até caracterizar morfológica e funcionalmente diferentes precursores (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas). Subsequentemente, estes precursores desenvolvem células sanguíneas plenamente funcionais através de um processo de "maturação".
As linhas de "diferenciação" e "maturação" podem prosseguir em duas direções principais (figura):
- a linha linfóide a partir da qual a linfopoiese que dá origem aos linfócitos é iniciada (um tipo de glóbulos brancos, especificamente (linfócitos B, T e NK ou "ASSASSINO NATURAL")
- a linha mielóide a partir da qual se desenvolve a mielopoiese, um processo que leva à produção de outros glóbulos brancos - que são monócitos e granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) -, mas também de megacariócitos (plaquetas) e glóbulos vermelhos maduros.
Na presença de leucemia, o processo que acabamos de descrever não funciona adequadamente: uma célula medular "louca" prolifera de maneira ilimitada e autônoma em uma única direção, com base na qual falaremos de leucemia linfóide ou mielóide. Em ambos os casos, essa proliferação neoplásica (leucemias são tumores "sanguíneos") subverte - em uma leucemia aguda e súbita (leucemia aguda) ou lenta e gradual (leucemia crônica) - o equilíbrio normal e a funcionalidade das células sanguíneas, com consequências muitas vezes dramática para a saúde do paciente.
A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma síndrome mieloproliferativa, caracterizada pela proliferação e acúmulo progressivo de células granulocíticas na medula óssea.
A doença deriva da transformação anômala de células-tronco hematopoiéticas multipotentes, que mantêm a capacidade inicial de proliferar e diferenciar, mas apenas em direção à linha leucocitária. Uma população clonal de granulócitos imaturos então se acumula na medula óssea e no sangue como resultado da expansão clonal excessiva, que também pode afetar outras séries de células, tais como aquelas para a produção de megacariócitos (plaquetas), monócitos e às vezes também linfócitos. Inicialmente, as células leucêmicas retêm parte da capacidade de amadurecer e produzir células sanguíneas "normais", o que explica em parte o curso menos agressivo da LMC em comparação com a leucemia aguda. Além disso, na leucemia mielóide normal, as células-tronco normais não desaparecem completamente e podem reaparecer após a supressão, por terapia farmacológica, do clone leucêmico.
Em resumo Síndromes mieloproliferativas.
As síndromes mieloproliferativas são doenças neoplásicas do sistema hemopoiético, caracterizadas pela produção alterada de células maduras ou imaturas de linhagem mieloide (granulo-monocítica, plaquetária, eritrocítica). Essas neoplasias podem ser distinguidas em aguda, subaguda e crônica : essa distinção se refere ao curso e à duração da doença.
Em particular, todas as síndromes mieloproliferativas crônicas estão associadas a alterações da medula e tendem a se transformar, em estágios avançados, em aguda (por exemplo, a leucemia mielogênica crônica, se não tratada, está destinada a evoluir em média mais de 5 anos na leucemia aguda ).
causas
A causa da doença reside em uma anormalidade clonal da célula-tronco mielóide. A leucemia mielóide crônica é uma das primeiras doenças em que foi possível identificar uma alteração cromossômica específica como fator desencadeante: o cromossomo Filadélfia, em homenagem à cidade em que foi descoberto e descrito em 1960. Essa alteração não é hereditária, por isso não é presente desde o nascimento e é adquirido no curso da vida.
Não está claro o primeiro episódio que ajuda a determinar o início da evolução neoplásica, mas os eventos que promovem a progressão da doença foram descobertos e definidos:
- Um cromossomo anormal se desenvolve: o cromossomo Filadélfia.
As células humanas normalmente contêm 23 pares de cromossomos, as unidades estruturais nas quais o DNA é organizado, que contém as instruções (genes) que controlam as células do nosso corpo.
Em pacientes com leucemia mielóide crônica, os cromossomos das células do sangue trocam reciprocamente segmentos do genoma por meio de um processo chamado translocação; em particular, um fragmento que se desprende do cromossomo 9 vai se unir à porção quebrada do cromossomo 22, enquanto o fragmento que se desprende do cromossomo 22 é posicionado na porção quebrada do cromossomo 9. Uma translocação equilibrada ocorre que envolve as extremidades dos braços longos. cromossomos 9 e 22, com a formação de:
- um cromossomo 22 menor em tamanho do que aqueles encontrados em indivíduos saudáveis (chamado cromossomo Filadélfia )
- um cromossoma 9 que é alongado.
- O cromossomo anormal cria um novo gene.
Conceitos fundamentais: a quebra no cromossomo 9 ocorre no nível do gene chamado "ABL" (Abelson). A quebra no cromossomo 22 envolve o gene "BCR" ("região do cluster de ponto de interrupção").
ABL, que sofre uma mutação devido à ruptura, liga-se à porção remanescente do gene BCR presente no cromossomo 22; desta fusão origina um gene anômalo chamado "BCR / ABL".
Aprofundamento: a translocação recíproca que cria o cromossomo Philadelphia envolve o proto-oncogene c-ABL (Abelson, um gene capaz de se tornar um oncogene após ter sofrido uma alteração), que é removido do cromossomo 9 e inserido no cromossomo 22, em Correspondência do gene BCR (Breakpoint Cluster Region): este evento corresponde à criação do gene de fusão BCR / ABL anômalo (em seu novo site ABL é fundido com o gene BCR), que é transcrito para produzir uma proteína tirosina-quinase, capaz de estimulam a proliferação celular poderosamente e reduzem a apoptose.
- O novo gene promove a proliferação clonal de células neoplásicas.
Conceitos principais: O gene de fusão BCR-ABL induz a produção de uma proteína anormal, que intervém na transformação da célula-tronco de normal para leucêmica.
Aprofundamento: o problema é que o produto de translocação forma o gene BCR-ABL, que se comporta como um oncogene, sendo capaz de determinar o modo dominante de transformação tumoral, codificando uma proteína (p210) com forte atividade tirosina-quinase, que faz explosões (células indiferenciadas, que contêm o cromossomo anômalo Filadélfia) "imortal".
A atividade quinase leva a uma vantagem proliferativa, que corresponde a um distúrbio clonal: o principal resultado é uma hiperplasia de precursores mielóides na medula óssea, enquanto a imissão excretada no sangue periférico de elementos maduros da série de granulócitos neutrofílicos e sua precursores, um aumento no número de eosinófilos, monócitos e basófilos.
epidemiologia
A leucemia mielóide crônica é a mais freqüente das síndromes mieloproliferativas: é responsável por cerca de 15 a 20% de todas as leucemias adultas, com uma incidência de 1 a 2 casos por 100.000 indivíduos a cada ano.
A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é rara em indivíduos com menos de 10 anos e apenas 10% dos casos envolvem pessoas entre 5 e 20 anos. A idade média no diagnóstico é de 45 a 55 anos. A leucemia mielogênica crônica pode ocorrer em ambos os sexos, embora seja ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres.
Os sintomas
No início, a leucemia mieloide crônica pode ser totalmente assintomática. A maioria dos pacientes experimenta um declínio progressivo nas condições gerais.
Os sintomas, quando presentes, são genéricos e modestos e podem depender da expansão de granulócitos e plaquetas - quase exclusivamente relacionados ao aumento de volume no baço (note que todas as doenças mieloproliferativas crônicas são caracterizadas por esplenomegalia) - ou causada pela anemização. Na maioria dos casos, o diagnóstico é aleatório: diante de um simples teste hemocromocitométrico de rotina que mostra leucocitose ou valores anormais de hemoglobina ou plaquetas, pode-se suspeitar da presença de leucemia mielóide crônica. Em 85% dos casos, a patologia é diagnosticada na fase crônica.
Os sinais clínicos que podem ser encontrados são:
- Presença cromossômica Philadelphia;
- Fosfatase alcalina leucocitária reduzida;
- Perda de peso;
- febre;
- Maior susceptibilidade a infecções devido à diminuição da atividade leucocitária;
- Suores noturnos;
- Artralgia (dor que afeta uma articulação e o tecido que a envolve);
- Hiperuricemia (acúmulo patológico de ácido úrico no sangue);
- Dor abdominal no hipocôndrio direito para infartos esplênicos;
- Dor óssea, se houver intensa proliferação medular (especialmente nos últimos estágios da doença).
Critérios prognósticos negativos
- Idade avançada;
- Leucocitose alta, como indica uma grande massa tumoral;
- esplenomegalia;
- Bloqueio dos sintomas de maturação das células medulares e aumento da proliferação (fase acelerada);
- Aumento de blastos periféricos, aumento da anemização, trombocitopenia, febre, dor óssea, aumento de basófilos e eosinófilos.
Principais características clínicas da LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA | ||
hemorragia | + + | FATORES PROGNÓSTICOS |
trombose | - |
|
febre | + | |
Dores ósseas | + | |
hipertensão | - | |
esplenomegalia | 95% | |
Estágios da doença
O tempo entre o início biológico da doença e sua manifestação clínica pode variar de meses a alguns anos. De fato, é possível distinguir no curso clínico natural da leucemia mielóide crônica quatro fases, que se referem à agressividade da doença: fase inicial, fase crônica, fase acelerada e crise blástica. O médico determina a fase medindo a porcentagem de células doentes em células saudáveis, sangue ou medula óssea. Uma porcentagem maior de células patológicas caracteriza os estágios mais avançados da neoplasia.
Os estágios da leucemia mieloide crônica são:
- Fase inicial: assintomática. A leucocitose é modesta e a presença do cromossomo Filadélfia não excede 20%.
- Fase crónica (dura cerca de 3-5 anos): em geral, é a fase que apresenta a melhor resposta ao tratamento. A qualidade de vida geralmente é boa e existe a expansão clonal da população leucêmica, ainda capaz de se diferenciar normalmente.
- Fase acelerada : representa um estágio intermediário, onde a doença progride: a célula leucêmica perde sua capacidade de amadurecer e assiste à redução, até o desaparecimento, de células-tronco normais, além de testemunhar a difusão de anomalias cromossômicas e moleculares específicas. adicional.
- Crise blástica . A doença evolui claramente na síndrome mieloproliferativa aguda, com acúmulo de blastos transformados, bloqueada em um estágio inicial de diferenciação e por outras alterações cromossômicas, como um segundo cromossomo Filadélfia, trissomia do cromossomo 8, isocromossomo 17 e outras alterações na carga. dos cromossomos 1, 3, 19, 20 e 21.
