O que é anemia aplástica?
A anemia aplástica é uma doença da medula óssea que causa pancitopenia, que é uma redução numérica de todas as células do sangue. Assim, na presença de anemia aplástica, há uma diminuição simultânea do número de glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos brancos (leucopenia) e plaquetas (trombocitopenia). Esta redução decorre do declínio geral no número de células-tronco hematopoiéticas e sua capacidade de gerar os elementos maduros do sangue.
Reconhecemos três mecanismos principais para os quais a medula óssea se torna insuficiente:
- Um defeito intrínseco das células do compartimento do caule;
- Inibição da proliferação e diferenciação hematopoética imunomediada;
- Danos ao microambiente medular, secundários a doenças ou infecções imunológicas, ou exposição a agentes físicos ou químicos específicos
O tratamento é baseado no grau de citopenia e pode ser dividido em primário e de suporte. A terapia de suporte (por exemplo, transfusões ou antibióticos) tem como objetivo corrigir os sintomas da anemia aplástica sem realmente gerenciar a causa subjacente. A intervenção primária pode ser baseada no transplante de medula óssea ou na administração de drogas imunossupressoras, tipicamente um soro anti-linfocitário em combinação com ciclosporina.
causas
A anemia aplástica tem uma etiologia diversa e inclui formas hereditárias e adquiridas (idiopáticas e secundárias). Entre as formas hereditárias, lembramos a anemia de Fanconi e a disceratose congênita, enquanto que entre as adquiridas muitas vezes não é possível encontrar um fator desencadeante preciso ( anemia aplástica idiopática ). Até à data, uma variedade de substâncias sintéticas foram identificadas cujo potencial mielotóxico pode gerar a doença em indivíduos geneticamente predispostos. Vamos vê-los em detalhes.
Drogas e substâncias mielotóxicas
O risco de anemia aplástica adquirida pode aumentar com a exposição a certos produtos químicos e / ou com certos medicamentos . Estes fatores podem produzir ação tóxica dose-dependente ou ocasional (devido a imprevisível e independente da dose administrada). A primeira categoria inclui todas as substâncias citostáticas que atuam diretamente na replicação celular. Pesticidas (organofosforados e carbamatos) e solventes orgânicos, como benzeno, tolueno e trinitrotolueno, estão implicados na etiologia.
A exposição acidental ou para fins terapêuticos à radiação ionizante também pode produzir aplasia medular. Marie Curie, conhecida por seus estudos no campo da radioatividade, morreu de anemia aplástica depois de trabalhar por muito tempo sem proteção com materiais radioativos; naqueles tempos, os efeitos prejudiciais da radiação ionizante ainda eram desconhecidos.
Inúmeras drogas podem induzir esporadicamente o aparecimento de anemia aplástica. Estes incluem: tolbutamida (antidiabético), metilfenildantoína (anticonvulsivante), fenilbutazona (analgésico), cloranfenicol e quinacrina (antimicrobianos). É importante considerar que essas drogas são seguras para a maioria das pessoas e a probabilidade de que elas possam causar a doença é extremamente baixa.
infecções
Alguns agentes virais podem causar anemia aplástica adquirida: parvovírus (parvovírus B19), vírus herpes ( vírus Epstein-Barr, citomegalovírus ), flavivírus (vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, dengue) e retrovírus (HIV). A anemia aplástica ocorre em cerca de 2% dos pacientes com hepatite viral grave. A doença também pode representar o resultado de uma infecção do Parvovírus B19, que causa eritema infeccioso ou doença quinto, em crianças. Este agente viral bloqueia temporariamente a produção completa de glóbulos vermelhos (eritroblastopenia). Na maioria dos casos, no entanto, este efeito passa despercebido, uma vez que os glóbulos vermelhos vivem em média 120 dias e o declínio na produção não afeta significativamente o número total de eritrócitos circulantes. No entanto, em pacientes com condições associadas, como a anemia falciforme, em que o ciclo de vida celular é reduzido, a infecção pelo Parvovírus B19 pode levar a uma grave escassez de glóbulos vermelhos. O HIV pode infectar diretamente progenitores hematopoiéticos e causar hipoplasia da medula óssea.
Outros fatores de risco
A anemia aplástica pode ser concomitante com outras condições, tais como:
- Gravidez (geralmente se resolve espontaneamente após o parto);
- Doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide;
- Síndromes mielodisplásicas;
- Hemoglubinúria paroxística noturna (EPN, anemia hemolítica crônica com trombocitopenia e / ou neutropenia).
A anemia aplástica pode estar associada a alguns tipos de câncer e tratamentos antineoplásicos (radioterapia ou quimioterapia).
patogênese
Pesquisas médicas tentaram entender como drogas, produtos químicos e vírus podem causar anemia aplástica. A explicação mais comumente aceita é que esses agentes são capazes de desencadear uma reação imune anormal no corpo de algumas pessoas geneticamente predispostas. A reação é suportada por linfócitos T citotóxicos ativados, que começam a liberar citocinas em excesso, em particular, interferon-γ e TNF-α; Essas substâncias podem, portanto, desencadear a apoptose de células-tronco da medula óssea.
A resposta hematológica positiva ao tratamento com drogas que suprimem o sistema imunológico (terapia imunossupressora) confirma a participação de um componente auto-imune na anemia aplástica.
Os sintomas
Os sintomas da anemia aplástica dependem da gravidade da pancitopenia periférica. O início pode ser súbito (agudo) ou gradual, por isso pode progredir ao longo de semanas ou meses.
O número reduzido de eritrócitos (anemia), glóbulos brancos (leucopenia) e plaquetas (trombocitopenia) causa a maioria dos sinais e sintomas:
- Anemia : mal-estar, palidez e outros sintomas associados, como arritmias, tontura, dor de cabeça e dor no peito.
- Trombocitopenia : pode estar associada a sintomas hemorrágicos, com petéquias, equimoses, epistaxe e sangramento gengival, conjuntival ou outros tecidos.
- Leucopenia : aumenta o risco de infecção. A redução no número de granulócitos geralmente causa infecções oportunistas de muitas espécies bacterianas e fúngicas (como candidíase oral e pneumonia).
A anemia aplástica também pode causar sinais e sintomas que não estão diretamente relacionados ao baixo número de células do sangue, como náuseas e erupções cutâneas. A esplenomegalia está ausente, assim como a dor óssea, típica da leucemia. As principais causas de mortalidade por anemia aplástica incluem infecções e sangramento.
diagnóstico
Os pacientes com anemia aplástica apresentam um quadro hipoplástico das três principais cadeias proliferativas medulares (eritrócitos, glóbulos brancos e plaquetas). O diagnóstico de anemia aplástica inclui uma história, um hemograma e uma biópsia da medula óssea.
A primeira abordagem é diferenciar a condição da aplasia eritroide pura. Na anemia aplástica, o paciente apresenta pancitopenia (ou seja, anemia, leucopenia e trombocitopenia), associada à diminuição consequente de todos os elementos maduros do sangue, que, no entanto, permanecem dentro de uma determinada faixa. Em contraste, a aplasia eritroide pura é caracterizada por redução seletiva ou ausência completa de precursores de glóbulos vermelhos.
O paciente é submetido a exames de sangue para encontrar pistas diagnósticas, incluindo hemograma completo, eletrólitos e enzimas hepáticas, testes de função tireoidiana e renal e níveis de ferro, vitamina B12 e ácido fólico.
O diagnóstico pode ser confirmado por biópsia da medula óssea (ou aspiração por agulha medular). A amostra assim obtida é examinada sob um microscópio para descartar outras doenças hematológicas. O exame permite, de fato, avaliar a quantidade e os tipos de células presentes e identificar quaisquer anormalidades cromossômicas. No caso da anemia aplástica, a biópsia óssea permite uma quantificação precisa da hipoplasia celular (redução da celularidade em comparação aos valores normais) e mostra um aumento nos adipócitos, enquanto as anormalidades cromossômicas não são tipicamente encontradas.
As seguintes investigações podem ajudar a estabelecer o diagnóstico de anemia aplástica:
- Aspiração medular e biópsia: descartar outras causas de pancitopenia (ou seja, infiltração neoplásica ou mielofibrose significativa);
- História de recentes exposições iatrogênicas à quimioterapia citotóxica: pode resultar na supressão transitória da medula óssea;
- Radiografia, tomografia computadorizada (TC) ou ultrassonografia: pode mostrar linfonodos aumentados (sinal de linfoma), rins e ossos dos braços e mãos (anormais na anemia de Fanconi);
- Radiografia de tórax: pode ser usada para excluir infecções;
- Testes hepáticos: para verificar se há doença hepática;
- Análise microbiológica: para detectar a presença de infecções;
- Determinação dos níveis de vitamina B12 e folato: uma deficiência destas vitaminas pode reduzir a produção de células sanguíneas na medula óssea;
- Citometria de fluxo e exames de sangue para estabelecer o possível quadro clínico de hemoglobinúria paroxística noturna (EPN);
- Dosagem de anticorpos: para medir a competência imunológica.
tratamento
O objetivo do tratamento é corrigir os sintomas relacionados à pancitopenia periférica ( cuidados de suporte ) e retomar a atividade medular normal ( terapia primária ).
Anemia e trombocitopenia são tratadas com transfusões baseadas em glóbulos vermelhos e concentrados de plaquetas, principalmente para prevenir hemorragias fatais em situações de emergência. Em caso de infecção, é prescrita uma antibioticoterapia intravenosa adequada.
A anemia aplástica de etiologia tóxica é transitória, portanto reversível, mas é necessário suspender prontamente o contato com a substância química ou farmacológica responsável.
O tratamento primário da anemia aplástica visa curar a doença e envolve o transplante de medula óssea ou o uso de imunossupressores .
O transplante de medula óssea alogênico (TMO) é considerado o melhor tratamento para crianças e adultos jovens com anemia aplástica. As células estaminais multipotentes, retiradas de um dador compatível (por exemplo, irmão HLA idêntico) e transferidas para o paciente, são de facto capazes de reconstituir as linhas proliferativas medulares. No entanto, o transplante de medula óssea é um procedimento que apresenta muitos riscos e efeitos colaterais. Além do possível fracasso do transplante, existe a possibilidade de que os glóbulos brancos recém-formados possam atacar o resto do corpo (uma condição conhecida como "doença do enxerto versus hospedeiro", isto é, doença do transplante contra o hospedeiro). Por essa razão, muitos médicos preferem adotar a terapia imunossupressora, como tratamento de primeira linha, para pessoas com mais de 30 a 40 anos de idade (já que podem tolerar o procedimento com dificuldade). O resultado do transplante de medula óssea varia dependendo da idade do paciente e depende da disponibilidade de um doador compatível.
A terapia farmacolica da anemia apltica envolve a supress do sistema imunitio e inclui frequentemente um ciclo curto de globulinas antilinfocitias (ALG) ou antitimitos (ATG), combinado com um tratamento de vios meses com ciclosporina, para modular o sistema imunitio. Este protocolo terapêutico induz respostas em cerca de 75% dos casos. Os corticosteroides podem ser necessários para controlar as reações alérgicas do ATG, enquanto algumas drogas estimulantes da hematopoiese, incluindo o G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos), são frequentemente usadas em combinação com a terapia imunossupressora para estimular a recuperação hematopoiética.
prognóstico
O curso da doença é difícil de prever. O prognóstico na doença grave não tratada é pobre na maioria dos casos, enquanto a interrupção do contato com o tóxico pode ser suficiente para resolver os casos mais leves. Felizmente, a terapia pode efetivamente controlar a anemia, se iniciada prontamente, e o tratamento com drogas imunossupressoras ou transplante de medula óssea fornece uma sobrevida média de 5 anos para cerca de 70% dos pacientes. A taxa de sobrevivência após o transplante de medula óssea é mais favorável para jovens com idade inferior a 20 anos.
As recaídas são comuns e o paciente deve passar por exames médicos regulares para determinar se ainda está em estado de remissão. A recaída após o tratamento com ATG / ciclosporina, por vezes, pode ser controlada pela repetição do ciclo terapêutico.
Alguns pacientes com anemia aplástica desenvolvem hemoglobinúria paroxística noturna (EPN, anemia hemolítica crônica com trombocitopenia e / ou neutropenia). O início da EPN poderia ser interpretado como um mecanismo para remediar a destruição do microambiente medular, mediado pelo sistema imunológico.
Anemia aplástica grave pode evoluir para síndromes mielodisplásicas e leucemia.
