Esclerose Tuberosa

generalidade

A esclerose tuberosa é uma doença genética que afeta diferentes órgãos e tecidos do corpo humano. Por esse motivo, apresenta um amplo espectro de sintomas, alguns típicos da primeira infância, outros da idade adulta. A esclerose tuberosa pode ser transmitida de pais para filhos, mas também pode surgir devido a uma mutação espontânea do DNA.

O que é esclerose tuberosa

A esclerose tuberosa é um distúrbio genético caracterizado pela formação de hamartomas em diferentes órgãos ou tecidos.

O hamartoma identifica uma área de tecido em que as células se multiplicaram intensamente, formando uma massa evidente, semelhante a um nódulo ou a um tubérculo . Os hamartomas lembram tumores, mas não devem ser confundidos com eles: na verdade, as células do hamartoma são idênticas às do tecido em que se proliferam; os de um tumor, por outro lado, têm características diferentes. No entanto, deve ser lembrado como essas células ainda podem evoluir e dar origem a neoplasias benignas, miomas e angiofibromas .

Cérebro, pele, rins, olhos, coração e pulmões são os distritos mais afetados, mas não são os únicos locais. Devido à multiplicidade de órgãos e tecidos envolvidos, a esclerose tuberosa também é chamada de doença genética multissistêmica .

Mais tarde, entenderemos porque os hamartomas aparecem apenas em certas áreas.

epidemiologia

Dados sobre a incidência e o número de casos no mundo são incertos. A incerteza se deve ao fato de muitos pacientes não apresentarem sintomas e levarem uma vida normal.

No entanto, estima-se que a incidência de esclerose tuberosa seja de um em cada 5.000 a 10.000 recém-nascidos. Existem cerca de dois milhões de casos no mundo.

causa

A esclerose tuberosa é uma doença genética; isto significa que um gene, presente no DNA do sujeito afetado, sofre mutação.

Os genes que causam a esclerose tuberosa são dois quando afetados pelas mutações relevantes:

• TSC1 .
• TSC2 .

Até agora, os casos observados de esclerose tuberosa têm apenas um desses genes mutados. Assim, a mutação única de TSC1, ou TSC2, é suficiente para determinar a esclerose tuberosa.

Estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos relatam que a mutação no TSC2 é muito mais freqüente (80% dos casos), em vez de no TSC1 (20% restantes).

TSC1 e TSC2

O gene TSC1 reside no cromossomo 9 e produz uma proteína chamada amartina .

O gene TSC2 reside no cromossomo 19 e produz uma proteína chamada tubérculo .

As proteínas produzidas, amartina e tuberina, se juntam e trabalham juntas. Isso explica porque a mutação de um ou de outro determina a mesma patologia.

FUNÇÃO DO TSC1 E TSC2

São considerados genes supressores de tumor e desempenham um papel fundamental nos processos de:

• Crescimento celular e diferenciação durante a embriogênese.
• Síntese de proteínas.
• Autofagia.

Quando TSC1 e TSC2 estão mutados, as proteínas produzidas são defeituosas e esses processos fisiológicos não ocorrem mais regularmente.

INCORRETO DOS AMARTHOMS

Hamartomas podem surgir quando uma mutação ocorre em um gene que controla o crescimento e diferenciação celular, como por exemplo, TSC1 ou TSC2. Como conseqüência, as células crescem em número, gerando massas evidentes; tais placas são formadas a partir da forma semelhante a um nódulo ou um tubérculo . Na histologia, esse processo é definido pelo termo hiperplasia .

GENÉTICA

Duas premissas:

• Cada gene de DNA humano está presente em duas cópias. Essas cópias são chamadas de alelos .
• O ser humano tem 23 pares de cromossomos. Destes, apenas um casal determina o sexo (cromossomos sexuais); todos os outros são chamados de cromossomos autossômicos .

A esclerose tuberosa é uma doença genética autossômica dominante . Para isso, é suficiente que um alelo sofra mutação para que todo o gene não funcione adequadamente. O alelo mutado, de fato, tem mais poder do que saudável ( dominância ).

Na realidade, os distúrbios da esclerose tuberosa pioram quando ambos os alelos do TSC1, ou TSC2, estão mutados. Em outras palavras, apenas um alelo, embora dominante sobre o outro, não causa sintomas óbvios. Nestes casos, alelos de dominância incompletos são falados.

Herança? OU MUTAÇÃO ESPONTÂNEA?

A mutação do TSC1, ou TSC2, pode surgir para:

• Transmissão hereditária (ou seja, de um dos dois pais) de um alelo mutado.
• Mutação espontânea de um alelo embrionário (ou embriogênese).

Um terço dos casos de esclerose tuberosa é devido à transmissão hereditária. Nesses casos, é suficiente para um genitor mutar os genes TSC1 ou TSC2 de modo que a prole seja afetada pela doença (de fato, vimos que a esclerose tuberosa é uma doença hereditária autossômica dominante).

Os restantes 2/3 dos casos são devidos a uma mutação espontânea durante a fase embrionária.

POR QUE ALGUNS ÓRGÃOS ESTÃO AFETADOS?

Premissa: o embrião, durante os primeiros estágios de seu desenvolvimento, apresenta três camadas de células:

• Ectoderma, o mais externo.
• Mesoderma, o central.
• Endoderma, o mais interno.

De cada camada derivam órgãos e tecidos muito específicos.

Agora, temos todos os elementos para entender por que os hamartomas surgem apenas em certas partes do corpo.

Mutações de TSC1 ou TSC2 ocorrem na fase embrionária em células ectoderma e mesoderme . Portanto, os tecidos, que surgirão dessas camadas celulares, apresentarão hamartomas.

Os sintomas

Para aprofundar: esclerose tuberosa - causas e sintomas

Os órgãos e tecidos afetados pela esclerose tuberosa são numerosos. Os distritos mais afetados são:

• Cérebro, bonito, rins, coração, olhos

Mas também existem outras doenças raras que podem ser esquecidas:

• Pulmões, Intestino, Fígado, Dentes, Sistema Endócrino, Ossos

Alguns sintomas aparecem em uma idade jovem, outros na idade adulta.

DOMINÂNCIA INCOMPLETA

Já foi mencionado acima que a dominância do alelo mutado dos genes TSC1 ou TSC2 está incompleta. Isso significa que o alelo saudável é capaz de produzir uma proteína "saudável" (amartina ou tubérculo), embora em menor quantidade. A presença de proteína "saudável" compensa os danos causados ​​pela proteína mutada. Sob essas condições, os hamartomas ainda não determinam manifestações dramáticas.

No momento em que o outro alelo muda (este é um evento raro, mas possível), os hamartomas crescem incontrolavelmente.

EVENTOS CUTÂNEOS

Aproximadamente 90% dos pacientes apresentam alterações na pele. Os eventos são numerosos e variados. Os típicos são manchas despigmentadas, os adenomas sebáceos de Pringle e os tumores ungueais de Koenen.

Manchas despigmentadas são manchas hipomelanóticas, ou seja, com menor teor de melanina

Os adenomas sebáceos de Pringle são tumores benignos também chamados de angiofibromas faciais . Hamartomas aparecem como pequenas massas globulares de cor vermelho vivo. Os tumores da unha de Koenen são miomas e derivam de hamartomas de poucos milímetros.

Fotos sobre as manifestações cutâneas da esclerose tuberosa

A tabela mostra as numerosas manifestações cutâneas devido à esclerose tuberosa:

SINTOMAS NEUROLÓGICOS

Os locais do cérebro, afetados pela esclerose tuberosa, são:

• O córtex cerebral
• A substância branca
• Os ventrículos
• Os gânglios basais

As duas figuras ajudam o leitor a entender as áreas afetadas.

Dependendo da localização e forma dos hamartomas, podem ocorrer distúrbios diferentes, como:

• epilepsia
• Nódulos subependimários
• Tumores cerebrais do tipo astrocitoma
• Déficits mentais, comportamento e aprendizado.

LESÕES RENAIS

Eles são muito frequentes. Na verdade, eles aparecem em 60 a 80% dos casos. Eles consistem em:

• Hamartomas semelhantes aos tumores benignos.
• Malformações da estrutura renal.

LESÕES CARDIOVASCULARES

Também neste caso, são devidos a hamartomas semelhantes a tumores benignos, chamados rabdomiomas.

LESÕES POLÔNICAS

Devem-se principalmente à linfangioleiomiomatose pulmonar ( LAM ) e, em menor extensão, à hiperplasia multifocal micronodular . São manifestações típicas da idade adulta.

OUTRAS LESÕES

diagnóstico

O diagnóstico consiste em:

• história
• Análise clínica dos sinais acima mencionados
• Exames instrumentais

HISTÓRIA

O médico faz uma investigação sobre a história familiar do paciente, para entender se a esclerose tuberosa é transmissão hereditária ou devido a uma mutação espontânea.

ANÁLISE CLÍNICA DOS SINAIS

Em 1998, um grupo de médicos internacionais estabeleceu um critério diagnóstico baseado nas manifestações clínicas mencionadas anteriormente. Eles foram divididos em:

• Principais sinais (ou critérios)
• Sinais menores (ou critérios)

A classificação dos sinais é a seguinte:

EXAMES INSTRUMENTAIS

TESTE GENÉTICO

Esta é uma longa investigação, que leva alguns meses. Portanto, não é útil para o diagnóstico precoce. Pelo contrário, serve para confirmar o diagnóstico com base em sinais clínicos.

terapia

Não há tratamento específico e eficaz, pois a esclerose tuberosa é uma:

• Doença genética.
• Doença multissistêmica.

No entanto, alguns sintomas podem ser contidos para evitar complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

As manifestações clínicas que podem ser tratadas com a administração de drogas são:

• Epilepsia infantil
• Linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM)
• Distúrbios renais

Epilepsia infantil . O pequeno paciente recebe medicamentos anticonvulsivantes:

• ACTH (hormônio adrenocorticotrófico)
• A vigabatrina

Linfangioleiomiomatose pulmonar . Broncodilatadores, como os agonistas beta-2, como o salbutamol, são úteis. No entanto, a eficácia da terapia hormonal baseada em progesterona ou buselelina é incerta

Distúrbios renais . Anti-hipertensivos são utilizados, como inibidores da ECA e diuréticos.

TRATAMENTOS FÍSICO-CIRÚRGICOS

Eles consistem em intervenções destinadas a remover:

• Angiofibromas faciais
• Fibromas nas unhas
• As placas da pele
• Os pontos recartilhados
• Astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGA)
• Angiomiolipomas renais
• Lesões pulmonares
• Tubérculos do córtex cerebral, que causam epilepsia

A tabela a seguir resume os principais tratamentos terapêuticos e suas características.

Acompanhamento e prognóstico

Premissa: O seguimento do termo médico refere-se ao paciente que, portador de tumor, foi positivamente submetido à cirurgia.

Verificações periódicas são recomendadas nos follow-ups . A oftalmoscopia, ou seja, o exame do fundo ocular, também pode ser realizada uma vez por ano. Por outro lado, condições neurológicas, cardíacas e renais requerem monitoramento mais frequente.

PROGNÓSTICO

A evolução da esclerose tuberosa é variável e depende de caso a caso.

Alguns pacientes apresentam sintomas leves e quase imperceptíveis. Para estes, a qualidade de vida não é influenciada pela doença e o prognóstico é excelente.

Por outro lado, outros pacientes apresentam uma sintomatologia mais dramática e evidente. A morte ocorre principalmente devido a lesões neurológicas, portanto, o prognóstico torna-se muito desfavorável.

CONSULTORIA GENÉTICA

Se um dos pais tem esclerose tuberosa, a probabilidade de uma criança herdar a mesma doença é de 50%.

Se, por outro lado, uma criança de pais saudáveis ​​é afetada, a probabilidade de uma segunda criança adoecer é muito baixa. Nesses casos, um teste genético esclarece se os pais são portadores de esclerose tuberosa ou se ocorreu uma mutação espontânea.