Atualmente, uma vacina ou profilaxia contra a tripanossomíase africana não está disponível. As medidas preventivas são, portanto, destinadas a minimizar o contato com as moscas tsé-tsé.
Primeiro, as áreas infestadas devem ser evitadas. A mosca tsé-tsé é menos ativa durante as horas mais quentes do dia, mas pode atacar se estiver aborrecida. Deve ser lembrado que este inseto é atraído por objetos em movimento e cores claras ou escuras; também pode picar através de roupas leves. Portanto, recomenda-se o uso de camisas e calças que cubram os membros o máximo possível; em particular, é preferível usar material resistente e cores neutras, que se misturam ao ambiente. Também é útil aplicar repelentes em roupas. Enxames de moscas tsé-tsé podem rastrear veículos em movimento, por isso é melhor fechar as janelas do carro para impedir que invadam o compartimento de passageiros.
A luta contra o inseto vetor pode ser implementada no nível ambiental com a destruição de habitats para a reprodução, o uso de inseticidas e armadilhas (melhor se impregnado com permetrina) nos locais de abrigo para as moscas tsé-tsé (arbustos da savana) e vegetação ao longo dos cursos de água) e o tratamento de indivíduos parasitados (fonte de infecção para os portadores).
