artemisinina

As origens

A história da artemisina e seus possíveis efeitos terapêuticos começaram em 23 de maio de 1967, quando na China o Grupo Nacional de pesquisa de drogas antimaláricas, com mais de 600 institutos, começou uma impressionante triagem para identificar novos ingredientes ativos com atividade antiparasitária.

Figura: Estrutura química da artemísia

Apenas alguns anos depois, por volta de 1972, a artemisina foi identificada a partir de uma planta tradicionalmente usada na medicina chinesa - Artemisia annua . Descobriu-se que este ingrediente ativo, a partir da estrutura química complexa, é capaz de exercer uma ação antimalárica mesmo em parasitas resistentes a drogas.

Em 1976 os vários estudos permitiram clarificar o mecanismo principal da ação de artemisin . Em particular, este sesquiterpeno oxigenado, graças à sua estrutura endoperoxídica particular, seria capaz de interagir com o íon Iron, formando radicais livres e levando à morte da célula devido ao choque oxidativo.

A alta concentração de ferro nos plasmodos da malária justificaria a suscetibilidade particular desses parasitas à ação da artemisina.

ATENÇÃO: artemisina também é conhecido como qinghaosu .

Perspectivas Terapêuticas

As células tumorais também possuem grandes concentrações intracelulares de ferro, combinadas com um alto número de receptores transmembrana para transferrina (necessário para capturar ferro extracelular e transportá-lo para a célula).

De fato, o íon ferro é necessário para sustentar a taxa exagerada de divisão mitótica que distingue as células neoplásicas. Não surpreendentemente, as concentrações do receptor transmembrana para transferrina correlacionam-se perfeitamente com a agressividade do tumor.

Precisamente por causa das importantes concentrações de ferro, as células malignas são teoricamente mais sensíveis ao efeito pró-oxidante da artemisina, tornando-a de fato bastante seletiva.

Com base nessas evidências e nessas suposições, por alguns anos começamos a experimentar com o uso de artemisina e seus derivados mais seletivos, como o Artesunato e Diidroartemisina (DHA), em oncologia.

Até o momento, as principais promessas terapêuticas desses princípios ativos continuam sendo aquelas relacionadas às doenças oncológicas e imunológicas.

Mecanismos de ação antitumorais

O enorme impulso que a pesquisa teve sobre os efeitos antitumorais da artemisina, sublinhado pelo crescente número de estudos publicados a este respeito, permitiu levantar hipóteses e, em alguns casos, confirmar através de modelos moleculares, vários mecanismos potenciais de ação deste tipo. princípio attativo

Atualmente, as propriedades antitumorais da artemisina e seus derivados parecem ser suportadas por:

atividade antiproliferativa : capaz de regular a atividade desequilibrada do ciclo replicativo que distingue as células cancerígenas. Em particular, estes ingredientes activos parecem controlar a expressão das ciclinas, e das quinases relativas, envolvidas no progresso do processo proliferativo.
O todo, portanto, resultaria em uma parada da proliferação celular.
Atividade pró-apoptótica: como observado em várias linhas celulares de carcinoma. Mais precisamente, a artemisina, especialmente quando utilizada em altas doses, poderia induzir a ativação de fatores pró-apoptóticos, determinando a ativação de mecanismos biológicos envolvidos na fragmentação do DNA e subsequente morte celular.
Atividade antimetastática : especialmente importante para micro-metástases originadas nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor. Esse tipo de ação parece estar relacionado à capacidade da artemisina de inibir a expressão de metaloproteases e outras proteínas pertencentes à família das integrinas, envolvidas na adesão da célula tumoral à matriz extracelular.
Atividade antiangiogênica: a partir das primeiras evidências experimentais, emerge a habilidade da artemisina em inibir a expressão de fatores como VEGF e FGF, classicamente envolvidos no fenômeno da angiogênese. Mais precisamente, esses fatores facilitariam a formação de estruturas vasculares intra e peritumorais, necessárias para nutrir a massa tumoral e facilitar a distribuição sanguínea de clones neoplásicos.
Atividade de suporte quimioterápico: evidências interessantes demonstram como a adição de artemísia e seus derivados à quimioterapia clássica pode potencializar o efeito citotóxico do tratamento, principalmente no caso de patologias não responsivas ou infelizmente resistente. Os mecanismos de ação dessa atividade ainda não foram esclarecidos.

Estudos

Embora a maioria dos estudos a esse respeito ainda sejam experimentais, então conduzidos principalmente em linhagens celulares ou modelos animais, até hoje os dados são particularmente promissores, graças a um mecanismo de ação bastante reprodutível.

Testes in vitro : vários estudos demonstraram a atividade citotóxica da artemisina e seus derivados nas linhagens de mastócitos e no adenocarcinoma renal murino.

Mais precisamente, as 72 h de incubação dessas linhagens celulares com artemisina resultaram em 70 a 90% de inibição de sua proliferação, através da indução do processo apoptótico e da parada do ciclo celular, como evidenciado pelos trabalhos realizados. da medicina molecular.

Excelente efeito também foi obtido pela combinação de artemisina com os medicamentos citotóxicos clássicos e quimioterápicos, que são classicamente utilizados no campo terapêutico.

Na esteira desses estudos, o Programa de Desenvolvimento Terapêutico do Instituto Nacional do Câncer observou a eficácia inibitória da artemísia e de seus derivados semissintéticos também em linhagens celulares de carcinoma do cólon, mama, ovário e sistema nervoso central., pâncreas, pulmão e contra melanoma e leucemia.

Testes in vivo - modelos experimentais: os sucessos de estudos in vitro levaram pesquisadores, engajados no combate ao câncer, a experimentar a eficácia da artemisina e seus derivados também em modelos experimentais de câncer animal.

Nesses estudos, principalmente em tumores sólidos, observou-se que a ingestão de artemisina poderia retardar significativamente o crescimento exponencial do tumor, levando não apenas a uma melhora geral do quadro clínico, mas também a uma redução significativa da mortalidade. .

Ensaios clínicos: artemisina e seus derivados também têm sido utilizados em ensaios clínicos em humanos e em casos clínicos isolados. Sucessos interessantes foram observados para o carcinoma de células escamosas da laringe, para o macroadenoma hipofisário e para algumas formas de câncer de pulmão.

Em todos estes estudos, os ingredientes ativos acima mencionados foram adicionados à quimioterapia clássica.

Muitas pesquisas ainda estão em andamento para entender o real potencial clínico desses derivados.

Toxicidade de artemisina

Embora ainda não existam estudos de longo prazo, capazes de verificar os potenciais efeitos tóxicos relacionados ao uso terapêutico da artemisina, os primeiros estudos experimentais mostram, em doses particularmente altas, principalmente efeitos neurotóxicos.

No entanto, referindo-se a estudos publicados na literatura sobre o uso de artemisina como antimalárico, este princípio ativo parece bem tolerado em dosagens padrão.

Aplicações futuras

A artemisina já é recomendada há anos devido à sua ação antimalárica sensível.

No entanto, este principio activo revelou recentemente ser bastante eficaz, acima de tudo pelo seu forte potencial citostático e citotóxico.

Estudos experimentais demonstraram a alta eficácia antitumoral da artemisina e seus derivados, sendo capazes de oferecer uma alternativa terapêutica adicional aos clínicos, especialmente contra tumores particularmente agressivos ou aqueles que não respondem adequadamente à terapia.

Todo o panorama científico, baseado nesses promissores estudos, espera que os diferentes ensaios clínicos atualmente em vigor possam apoiar as hipóteses terapêuticas, ampliando assim as potenciais opções terapêuticas em favor do médico para o combate ao câncer.