generalidade
Agentes alquilantes são uma classe de drogas usadas para tratar tumores. Essas moléculas agem intercalando (ou seja, inserindo) os grupos alquila entre os dois filamentos que compõem a dupla hélice do DNA.
Em células saudáveis, mecanismos de defesa estão disponíveis para reparar danos que podem ocorrer ao DNA. Nas células cancerígenas, no entanto, estes mecanismos são muito menos eficientes e é por isso que as células doentes são particularmente sensíveis aos danos causados pelos agentes alquilantes. No entanto, estes compostos apresentam uma certa toxicidade também para as células saudáveis, especialmente ao nível dos tecidos que são caracterizados por um rápido turnover celular, como ocorre, por exemplo, nas membranas mucosas do trato gastrointestinal, na medula óssea ou na pele. cabelo.
O DNA consiste em dois filamentos unidos um ao redor do outro para formar uma dupla hélice.
O DNA é composto de muitos monômeros, chamados nucleotídeos. Existem 4 tipos de nucleotídeos: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), que são combinados com casais exclusivos AT (adenina-timina) e CG (citosina-guanina) mantidos juntos por ligações de hidrogênio .
A seqüência de bases presentes ao longo da molécula de DNA carrega a informação genética.
Os agentes alquilantes são dependentes da dose, isto é, a quantidade de células cancerígenas que morrem é directamente proporcional à quantidade de fármaco utilizada.
Eles podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outras drogas e / ou outras estratégias terapêuticas.
Recentemente, descobriu-se que a hipertermia, em combinação com a terapia com agente alquilante, é capaz de aumentar os seus efeitos.
história
Antes de seu uso como agentes quimioterápicos antineoplásicos, os agentes alquilantes eram mais conhecidos como " compota sulfurosa ". As mostardas sulfurosas são gases vesicantes (isto é, criam bolhas na pele) que foram usadas como armas químicas durante a Primeira Guerra Mundial.
Dois farmacologistas - Louis Goodman e Alfred Gilman - começaram a estudar esses compostos em 1942, a pedido do Departamento de Defesa dos EUA. Os dois farmacologistas observaram que as mostardas sulfurosas eram voláteis demais para serem usadas em estudos de laboratório, de modo que substituíram o átomo de enxofre (S) das mostardas sulfetadas por um átomo de nitrogênio (N). Desta forma obtiveram mostardas de nitrogênio, caracterizadas por menor volatilidade e maior estabilidade.
As mostardas nitrogenadas foram os primeiros agentes alquilantes a serem estudados para uma possível utilização no tratamento de tumores.
Tipos de agentes alquilantes
Os agentes alquilantes utilizados no tratamento do câncer podem ser divididos em três categorias, dependendo do modo de execução da ação.
Agentes alquilantes clássicos
Os agentes alquilantes clássicos são definidos como tal porque, na sua estrutura, apresentam grupos alquilantes verdadeiros que são inseridos no interior da cadeia dupla do ADN. O grupo alquilante está ligado a um átomo de nitrogênio presente na estrutura da guanina (um dos quatro nucleotídeos que compõem o DNA).
Esta categoria inclui:
- Mostardas de nitrogênio, incluindo mecloretamina, melfalano, clorambucil, estramustina, ciclofosfamida, ifosfamida e uramustina .
- Nitrosoureas, incluindo carmustina, lomustina e estreptozocina .
- Os alquilsulfonatos, entre os quais encontramos o busulfan .
- Aziridinas, entre as quais encontramos a tiotepa ( ou tio-TEPA ) e seus derivados. Esses medicamentos são geralmente considerados agentes alquilantes clássicos, mas às vezes podem ser considerados como agentes alquilantes não convencionais.
Compostos que atuam como agentes alquilantes
Estes compostos não intercalam um grupo alquilo real na cadeia dupla do DNA, mas se ligam a ele da mesma forma que os agentes alquilantes clássicos estão ligados.
O complexo de órgãos de platina faz parte desta categoria. Entre estes encontramos cisplatina, carboplatina, oxalilplatina e satraplatina .
Agentes alquilantes não convencionais
Esses agentes intercalam um grupo alquila dentro da dupla hélice do DNA, mas - ao contrário dos agentes alquilantes convencionais - o grupo é ligado a um átomo de oxigênio presente na estrutura da guanina. Esta categoria inclui procarbazina e triazinas (incluindo a decarbazina, mitozolomida e temozolomida ).
aplicações
Os agentes alquilantes são amplamente utilizados no tratamento de numerosos cancros, incluindo leucemia, linfomas, carcinomas e sarcomas. Alguns tipos de agentes alquilantes parecem ser seletivos para cânceres específicos. A seguir, alguns exemplos:
- Nitrosoureas são usadas principalmente para o tratamento de tumores cerebrais;
- O melfalano é utilizado no mieloma múltiplo;
- Os sulfonatos de alquilos são utilizados para o tratamento da leucemia mielóide crónica;
- A tiotepa é utilizada no tratamento do carcinoma da mama e do ovário e no carcinoma papilar da bexiga.
