generalidade
A síndrome de Noonan é uma doença genética rara, às vezes hereditária, que altera o desenvolvimento normal de diferentes partes anatômicas do corpo. As características faciais incomuns, a baixa estatura e alguns defeitos cardíacos congênitos representam os principais sinais patológicos e diagnósticos.
As consequências da doença nem sempre são dramáticas: em alguns casos, de fato, a síndrome de Noonan pode causar uma sintomatologia variada e permitir uma vida normal.
Breve referência à genética: DNA e cromossomos
Antes de descrever a síndrome de Noonan, é bom fazer uma breve referência à genética.
CROMOSSOMOS E DNA
Cada célula de um ser humano saudável tem 23 pares de cromossomos homólogos : 23 são maternos, isto é, herdados da mãe, e 23 são paternos ou herdados do pai. Alguns desses cromossomos são sexuais, isto é, determinam o sexo do indivíduo; os 22 pares restantes, por outro lado, são compostos de cromossomos autossômicos . Em sua totalidade, os 46 cromossomos humanos contêm todo o material genético, mais conhecido como DNA . No DNA de um indivíduo estão escritos seus traços somáticos, suas predisposições, seus dons físicos e assim por diante.
GENES E MUTAÇÕES DE DNA
O DNA é organizado em muitas sequências, mais ou menos longas, chamadas genes . Cada gene ocupa um cromossomo específico e seu homólogo, como está presente em duas cópias, chamadas de alelos . Um alelo vem da mãe e reside no cromossomo materno; o outro alelo vem do pai e está alojado no cromossomo paterno.
Figura: a organização de um gene dentro de um par de cromossomos homólogos. Um par de cromossomos homólogos contém genes específicos, todos com duas variantes, alelos, ocupando a mesma posição cromossômica e desempenhando as mesmas funções (exceto mutações). O par de cromossomos à esquerda tem dois alelos iguais (ambos azul claro); por outro lado, o par certo tem dois alelos diferentes (um é vermelho, o outro é azul).
Dos genes originam proteínas, presentes no nosso corpo. Quando ocorre uma mutação de DNA, um gene (geralmente um alelo) de um determinado cromossomo pode ser defeituoso e produzir, portanto, uma proteína defeituosa.
O que é síndrome de Noonan?
A síndrome de Noonan é uma doença genética, às vezes hereditária, que causa várias anormalidades anatômicas (e não apenas) em muitas partes do corpo. As principais mudanças ocorrem no nível da face, coração e esqueleto, mas não está excluído que o sistema reprodutivo, o sistema linfático, a pele, o sistema nervoso, os olhos, as orelhas, o sangue e o rins.
As anormalidades que caracterizam a síndrome de Noonan nem sempre são as mesmas em todos os pacientes: em alguém elas são borradas, de modo a passar quase despercebidas e permitir uma vida quase normal; em outra pessoa, por outro lado, são tão acentuados que põem o portador em sério perigo de vida.
epidemiologia
A síndrome de Noonan é incomum: aflige, na verdade, uma criança para cada 2.500 recém-nascidos. Tanto homens quanto mulheres são igualmente afetados e não há um grupo étnico em particular mais propenso que outros.
causas
A síndrome de Noonan é uma doença genética, por isso é causada por uma alteração no DNA . Os pesquisadores têm certeza de que os genes envolvidos são pelo menos oito, mas ainda não conseguem explicar claramente como causam anormalidades anatômicas.
O que esses oito genes fazem?
PAPEL
Os genes envolvidos na síndrome de Noonan têm um papel fisiológico particular: eles produzem proteínas que permitem o crescimento e desenvolvimento de nossas células. Em outras palavras, essas proteínas são propósitos regulatórios, que cuidam da vida e do destino de cada célula em grande detalhe.
Quando os genes que criam essas proteínas mudam, os mecanismos de regulação das células descritos acima também são alterados, com sérios danos ao organismo.
OS GENES ENVOLVIDOS
Dos oito genes envolvidos na síndrome de Noonan, apenas quatro foram totalmente identificados, uma vez que sofrem mutação com uma frequência estatisticamente significativa.
Eles são:
- PTPN11 : sua mutação é responsável por cerca de 50% dos casos. Ela reside no cromossomo 12 e a descoberta de sua implicação na síndrome de Noonan data de 2001. A proteína, que ela produz, desempenha um papel fundamental durante o desenvolvimento embrionário: ela governa, de fato, o crescimento, a diferenciação e a divisão das células, do coração em particular. Nós sabemos com certeza que um alelo mutado é suficiente para a doença se manifestar (dominância).
- SOS1 : mudou em 10-15% dos casos. Entendeu-se que ele poderia estar envolvido na doença em 2006.
- RAF1 : mudou em 5-10% dos casos. Nós só aprendemos sobre o seu papel em 2007.
- KRAS : sua mutação é responsável por cerca de 2% dos casos. A descoberta de sua implicação é recente: 2006.
Como você pode ver, a pesquisa relacionada a esses genes é bastante recente e isso explica por que ainda existem pontos pendentes.
HEREDITARIDADE: SIM OU NÃO?
Mutações genéticas, em 50% dos casos, são esporádicas (ie por acaso), enquanto nos 50% restantes elas são transmitidas por um dos pais .
Normalmente, os pais que transmitem a doença para seus filhos não sabem que estão sofrendo da síndrome de Noonan, porque, provavelmente, esta não é uma forma séria e evidente.
Os sintomas
A síndrome de Noonan se manifesta com vários sinais característicos em várias partes do corpo.
Estes sinais consistem em anomalias anatômicas mais ou menos marcadas e em condições patológicas mais ou menos graves. De fato, alguns pacientes manifestam a doença claramente, em todos os aspectos; outros, por outro lado, apresentam-se com uma sintomatologia mais sutil ou limitada a alguns locais.
CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS PRINCIPAIS E SECUNDÁRIAS
Características faciais incomuns, baixa estatura e uma série de defeitos cardíacos congênitos são as anormalidades encontradas em todos aqueles que sofrem da síndrome de Noonan; por esse motivo, as principais características da doença são consideradas (RN: o termo congênito significa presente desde o nascimento ).
Por outro lado, as anomalias secundárias são consideradas características secundárias, menos comuns que as anteriores:
- Aparência fácil de hematomas e hemorragias
- Dificuldade de aprendizagem e anomalias comportamentais
- Déficits visuais de vários tipos
- linfedema
- Hipotonia muscular
- Perda auditiva
- Infertilidade e aparelho genital anormal
- Alimentação difícil (na infância)
- Anormalidades esqueléticas
FACES DO ROSTO
As características faciais anormais já podem ser notadas quando o paciente é muito pequeno; então, com o tempo, observa-se sua variação, tornando-se permanente na idade adulta.
- Primeira infância (menos de um ano): os olhos estão distantes um do outro e tendem para o fundo. As orelhas são baixas e orientadas para a parte de trás da cabeça. O sulco, presente acima do lábio superior, é profundo; o pescoço é curto e a linha do cabelo atrás da cabeça é baixa.
- Infância : os olhos começam a se tornar proeminentes, enquanto as pálpebras são reduzidas ( ptose ) e se tornam mais espessas. O nariz é esmagado na raiz, mas tem uma base larga e uma ponta bulbosa.
- Infância : para as características anteriores, uma inexpressividade da face, lábios aumentados e um comprimento maior da face são adicionados.
- Adolescência : a testa fica larga e o queixo fica afiado, fazendo com que o rosto pareça um triângulo. Algumas características faciais são acentuadas, como as linhas que partem do nariz e alcançam os cantos da boca, enquanto os olhos se tornam menos proeminentes. O pescoço curto é enriquecido com outros detalhes: as primeiras pregas aparecem ( pterigium colli ) e os músculos trapézio são mais volumosos.
- Idade adulta : os sulcos que vão do nariz até os lados da boca são profundos e evidentes. A boca fica ainda mais proeminente e a pele torna-se enrugada e clara. Os olhos estão sempre distantes e com as pálpebras espessadas e afetadas por ptose.
O BAIXO ESTADO
Peso e comprimento ao nascer são normais. No entanto, nos primeiros 18-24 meses, observa-se que o crescimento é lento e atrasado, em comparação com crianças da mesma idade.
Figura: o rosto de um adulto com síndrome de Noonan. Do site: login.aafp.org
Isso se deve a um problema hormonal ( hormônio do crescimento, GH ), mas também a algumas dificuldades que a criança apresenta ao comer.
Retardo de crescimento também é observado durante a infância e, sobretudo, durante a puberdade, quando os meninos tendem a se desenvolver repentinamente. As diferenças dos pares, neste momento da vida, são óbvias.
Na ausência de tratamento, a altura no sexo masculino atinge uma média de 162 cm, enquanto que no sexo feminino atinge 153 cm. Com os tratamentos terapêuticos certos, a altura também pode ser incluída na média normal.
OS DEFEITOS CONDITÁRIOS DO CARDÍACO
80% dos pacientes com síndrome de Noonan nascem com defeitos cardíacos mais ou menos graves. Essas anomalias podem ser:
- Estenose da válvula pulmonar : é um estreitamento (estenose) da válvula cardíaca (que permite que o sangue flua do ventrículo direito do coração para a artéria pulmonar). A artéria pulmonar é responsável pelo transporte de sangue para os pulmões, por sua oxigenação.
- Estenose da artéria pulmonar : é um estreitamento da artéria pulmonar; esse defeito, como o anterior, limita a quantidade de sangue que chega aos pulmões para oxigenação.
- Comunicação interventricular (entre os ventrículos) ou interatrial (entre os átrios): consiste na formação de um orifício entre a parede do tecido que separa os ventrículos (ou o que separa os átrios). Isso faz com que o sangue flua entre os dois compartimentos, causando problemas circulatórios, às vezes até sérios.
OUTRAS ANOMALIAS
Como essas são inúmeras manifestações, tentaremos descrevê-las em suas principais características.
- Dificuldade de aprendizagem e anomalias comportamentais . Inteligência pode estar abaixo da média. No entanto, existem muitos indivíduos que, apesar de serem portadores da doença, têm um QI normal.
O mesmo vale para o comportamento: em alguns casos, o paciente fica irritado, repete os sons e palavras de outras pessoas e tem necessidades alimentares estranhas.
- Aparência fácil de hematomas e hemorragias . Em 50% dos pacientes, as habilidades de coagulação são reduzidas. Portanto, as perdas de sangue, mesmo após traumas triviais, são evidentes. É uma característica a não ser negligenciada quando se toma certos medicamentos (aspirina) ou se passa por cirurgia (todos, desde a mais invasiva até a simples extração de um dente).
- Déficits visuais de vários tipos . Cerca de metade dos pacientes tem problemas de visão de vários tipos. Estrabismo, astigmatismo, miopia, olho preguiçoso ( ambliopia ), hipermetropia e nistagmo são os possíveis defeitos visuais que podem surgir em um paciente com síndrome de Noonan.
- Linfedema . É um defeito no nível do sistema linfático . O líquido linfático, ou linfa, se acumula em algumas partes do corpo, como as mãos e os pés. Ocorre especialmente durante a infância.
- Hipotonia muscular . É uma redução no tônus muscular. É típico da infância e da infância.
- Perda auditiva . É um episódio temporário, durante a tenra idade. É devido a infecções de ouvido freqüentes do ouvido médio.
- Infertilidade e aparelho genital anormal . Distúrbios do sistema genital são observados em 60% dos pacientes. Freqüentemente, os indivíduos são do sexo masculino, que sofrem de criptorquidia (ou seja, a falta de descida de um ou ambos os testículos no escroto). Para resolver este problema, a cirurgia deve ser usada. Caso contrário, isso é sem a intervenção, o indivíduo tem um número reduzido de espermatozóides, por isso é menos fértil.
As mulheres com síndrome de Noonan geralmente não apresentam esses problemas.
- Alimentação difícil . É um problema típico da infância e contribui para atrasar o crescimento. A criança tem problemas com a sucção do leite materno e tende a vomitar após cada refeição.
- Anormalidades esqueléticas . Especialmente em adolescentes jovens, pode-se observar hipermobilidade articular (isto é, articulações com grande amplitude de movimento), escoliose, escavação torácica (ou funil), tórax cariado e mamilos espaçados um do outro de uma maneira incomum.
QUANDO E O QUE VOCÊ DEVE REVELAR PARA UM MÉDICO?
Se você notar, em uma criança, características faciais como as que acabamos de descrever, é recomendável submeter a criança a um exame pediátrico. O médico fará então as avaliações apropriadas e, se suspeitar da síndrome de Noonan, realizará os testes de diagnóstico necessários.
Em alguns casos, as anomalias anatômicas são borradas, de modo que aqueles que carregam a doença não sabem que são afetados. No entanto, mesmo nessas situações, o diagnóstico é importante, devido aos problemas cardíacos que podem surgir.
complicações
Complicações relacionadas à síndrome de Noonan dependem da gravidade da doença. Portanto, desse ponto de vista, cada paciente representa um caso em si.
Entre as principais complicações, merecem uma citação:
- Atraso intelectual grave
- Habilidades de coagulação do sangue extremamente comprometidas
- Formação de linfedema ao redor de órgãos vitais, como coração e pulmões
- Anomalias anatômicas severas do sistema genital, com repercussões na urina (os rins em particular)
diagnóstico
Uma patologia como a síndrome de Noonan, caracterizada por um número enorme de sinais específicos, pode ser diagnosticada mesmo após um exame objetivo . Entretanto, em alguns casos, a doença não é muito evidente, tanto que, como já foi dito em várias ocasiões, pode passar despercebido até a puberdade ou a idade adulta (quando surgem as primeiras necessidades sexuais do paciente).
Em qualquer caso, para esclarecer quaisquer dúvidas, existem testes genéticos muito confiáveis, como o chamado cariótipo .
Uma vez diagnosticada a doença, é importante monitorar, por meio de testes específicos, as condições patológicas potencialmente perigosas para o paciente, como defeitos cardíacos ou redução da capacidade de coagulação. Com base no resultado desses testes, a gravidade de cada caso considerado pode ser estabelecida com precisão.
Os sinais mais importantes para o exame objetivo:
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tratamento
Sendo uma doença genética, a síndrome de Noonan não é curável.
No entanto, a sintomatologia que produz pode ser limitada e aliviada por terapias bastante eficazes.
CUIDADO COM PROBLEMAS CARDÍACOS
Saber quais são os distúrbios que afligem o coração é essencial para poder definir a terapia mais apropriada.
Certas anomalias cardíacas podem ser controladas com um simples tratamento farmacológico (diuréticos, antiarrítmicos e betabloqueadores); outras mais graves (por exemplo, estenose valvar pulmonar ou defeitos septais) podem requerer cirurgia.
Em qualquer caso, o monitoramento periódico é essencial, pois uma situação aparentemente inofensiva pode se transformar em algo muito sério e dramático.
CURAS HORMONAIS PARA O CRESCIMENTO
Muitas vezes, o desenvolvimento do estado reduzido é devido à escassa produção do hormônio do crescimento, ou GH . Portanto, a administração exógena de um de seus análogos ( somatropina ), criada em laboratório, tem excelentes efeitos, desde que o programa terapêutico seja seguido escrupulosamente. O último é muito simples: injeções diárias, a partir de 3-5 anos de vida.
Os efeitos colaterais são raros e consistem principalmente de coceira e vermelhidão na área da injeção.
Verificações periódicas dos níveis hormonais são recomendadas.
APRENDENDO O CUIDADO AO DÉFICIT
Em alguns casos, a síndrome de Noonan pode prejudicar consideravelmente as habilidades intelectuais. Nestas situações, o paciente precisa de um apoio válido, especialmente na escola.
OUTROS TRATAMENTOS
Para defeitos visuais, óculos adequados para a patologia diagnosticada podem ser suficientes; É raro ter que recorrer à cirurgia.
Em relação aos problemas de coagulação, existem medicamentos que promovem a coagulação, a serem administrados quando necessário. Além disso, uma recomendação para lembrar é não tomar medicamentos anticoagulantes, como a aspirina e seus derivados.
Se o linfedema for formado em torno de órgãos críticos, como o coração ou os pulmões, é possível drenar o líquido linfático, inserindo um tubo especial. A cirurgia, nesses casos, é uma eventualidade rara.
Finalmente, no que diz respeito à infertilidade e defeitos do sistema genital, a criptorquidia pode ser resolvida com uma intervenção específica (NB: o leitor é lembrado que a infertilidade, na síndrome de Noonan, é um problema tipicamente masculino).
prognóstico
O prognóstico varia de paciente para paciente. Em alguns indivíduos, de fato, a síndrome de Noonan provoca uma sintomatologia sutil e permite uma vida quase normal (desde que seja aplicado um cuidado adequado); em outros, porém, compromete seriamente as capacidades intelectuais e o estado geral de saúde.
Portanto, o prognóstico pode ser positivo (primeiro caso), mas também negativo (segundo caso).
Paralelamente a essas duas situações extremas, inserem-se casos moderados, isto é, os meios intermediários entre as formas não grave e severa. Diante dessas circunstâncias, para que o prognóstico seja positivo, é essencial um diagnóstico precoce seguido de tratamento adequado e precoce. Só assim o prognóstico pode ter um impacto positivo.
PREVENÇÃO
Evitar mutações esporádicas não é, infelizmente, possível. As formas hereditárias, por outro lado, podem ser evitadas informando os indivíduos férteis que sofrem da síndrome de Noonan da possibilidade de transmitir a doença a seus filhos.
