generalidade
O tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC) inclui várias opções de tratamento que podem manter a doença sob controle por períodos prolongados de tempo. A análise de rotina do sangue e da medula óssea e a avaliação frequente de um hematologista ou especialista oncologista permitem monitorizar a progressão da neoplasia.
A partir dos resultados dos exames médicos (hemograma, citogenética e testes moleculares) é possível entender:
- O grau de eficácia do tratamento ao longo do tempo e a evolução da resposta à terapia;
- Se a doença não responde mais às drogas (resistência à terapia).
Monitorização e resposta à terapia
A correta monitorização do curso da doença é essencial para verificar a eficácia da terapia e, como conseqüência, para intervir prontamente em caso de falha do tratamento.
Análises citogenéticas e investigações de biologia molecular são utilizadas, bem como para fins diagnósticos, também para avaliar o grau de resposta ao protocolo terapêutico e destacar a possível persistência da doença após o tratamento ( estudo da doença residual mínima ):
- Resposta Hematológica Completa : Quando a terapia começa a produzir um efeito, o número de células leucêmicas é reduzido. Os testes hematológicos não são mais capazes de detectar clones aberrantes, mas isso é possível com a análise citogenética.
- Resposta Citogenética Completa : obtida quando a presença do cromossomo Filadélfia (Ph) não é mais destacada pela análise citogenética convencional (abordagem padrão para monitorar a resposta ao tratamento) ou pela hibridização fluorescente in situ (FISH), uma técnica que avalia a porcentagem de Ph + células da medula óssea. A análise citogenética, realizada em uma amostra de medula óssea por aspiração com agulha, é também o único método para determinar a presença de quaisquer alterações cromossômicas, adicionais ao cromossomo Filadélfia, com um papel prognóstico.
- Resposta Molecular Completa : alcançada quando a análise molecular é incapaz de detectar a expressão do gene híbrido BCR / ABL. A terapia tem se mostrado eficaz e os sinais moleculares, que promovem a produção de proteínas bcr-abl, são tão baixos que não podem ser detectados mesmo com testes altamente sensíveis, como os moleculares. O aumento dos níveis de transcrição, atualmente monitorados, pode indicar a perda de resposta ao tratamento.
A obtenção desses resultados é um resultado muito importante: muitos estudos mostram que os pacientes, com resposta citogenética e molecular completa, têm uma probabilidade muito alta de sobreviver por muito tempo, sem progressão da doença para a fase acelerada e / ou blástica.
Muitos fatores podem afetar a eficácia da terapia e, por essa razão, nos estágios iniciais, recomenda-se que se proceda aos testes após 3, 6, 12 e 18 meses.
As informações obtidas até então dos estudos clínicos, que definem a resposta ótima e a falha em diferentes momentos da terapia, levaram à formulação de um esquema de monitoramento, que deve ser seguido para o manejo correto do paciente (indicações propostas pela European Leukemia-Net ):
| Tempo gasto desde o início do tratamento | Estágios fundamentais da resposta ótima à terapia | Investigações a serem realizadas |
| 3 meses | Resposta hematológica completa : o número de leucócitos e plaquetas se normaliza, não são detectados blastos e o baço é de tamanho normal. | CBC |
| Resposta citogenética menor :% das células transportadoras de cromossomo Filadélfia + caem para 65%. | Análise citogenética e FISH convencional | |
| 6 meses | Maior resposta citogenética :% das células com cromossomo Philadelphia + é menor que 35%. | Análise citogenética e FISH convencional |
| 12 meses | Resposta citogenética completa : não são detectadas células Philadelphia + no sangue ou na medula óssea. | Análise citogenética e FISH convencional |
| 18 meses | Resposta molecular completa : os estudos de PCR detectam níveis muito baixos de genes BCR / ABL. | Análise molecular quantitativa em sangue periférico (PCR) |
O hematologista (ou oncologista) será capaz de estabelecer alguns objetivos e verificar a eficácia da terapia no caso clínico específico, uma vez que os pacientes reagem de maneira diferente à terapia e nem todos conseguem atingir os marcos terapêuticos ideais dentro do prazo previsto. .
Opções terapêuticas
O principal objetivo do tratamento da LMC é alcançar a remissão molecular completa : a doença é controlada pelo tratamento (mesmo que não desapareça completamente) e o número de clones patológicos produzidos é suficientemente limitado para não causar nenhum sintoma. Embora não seja possível para a maioria das pessoas eliminar completamente as células leucêmicas, o tratamento pode ajudar a alcançar a remissão a longo prazo da doença.
Os objetivos terapêuticos podem incluir:
- Limitar a manifestação dos sintomas da leucemia mieloide crônica;
- Restaurar os parâmetros normais de contagem de células sanguíneas;
- Reduzir o número de células leucêmicas positivas para o cromossomo Philadelphia (Ph +) e os sinais moleculares (transcrições BCR / ABL);
- Apontar para o desaparecimento de Filadélfia + cromossomos (resposta citogenética completa).
Drogas antiblásticas convencionais
Algumas drogas antiblásticas, como busulfan (alquilante) e hidroxiuréia (inibidor específico da síntese de DNA), têm sido utilizadas, sobretudo no passado, para obter citorredução e controle de doenças crônicas. O tratamento convencional levou a uma melhora na qualidade de vida, mas não foi capaz de alterar significativamente a história natural da doença, nem impedir sua progressão para a fase acelerada / blástica.
Interferon-alfa recombinante
Desde o início dos anos 80, a introdução na prática clínica dos interferons permitiu observar, além da redução e normalização da participação dos granulócitos, a obtenção da negativação dos testes citogenéticos e moleculares, induzindo uma maior duração da fase crônica, com consequente redução evolução na fase acelerada e / ou blástica. O interferon-alfa reduziu o papel da terapia convencional da LMC: esta droga é capaz de induzir uma resposta citogenética completa em 20 a 30% dos pacientes, interferindo especificamente na tradução de sinais proliferativos em células Ph + e inibindo a multiplicação de células progenitoras tumorais. O interferon-alfa também atua com um mecanismo indireto na sobrevivência das células leucêmicas, diminuindo a adesão celular e ampliando a atividade das células do sistema imunológico.
Uma limitação no uso desta droga é dada pela sua toxicidade não desprezível. Os efeitos colaterais do interferon incluem fadiga, febre e perda de peso. De forma a melhorar os resultados alcançados, o interferão foi associado a outros agentes citotóxicos. Apenas a associação de interferon com citosina arabinosídeo ( ARA-C ) mostrou oferecer melhores resultados que o interferon sozinho, mas sem uma clara vantagem em termos de sobrevivência.
Transplante de medula óssea alogênico
O transplante de células-tronco de um doador sadio compatível com o receptor (transplante alogênico) tem sido durante anos a indicação terapêutica mais frequente e ainda hoje é o único tratamento capaz de erradicar definitivamente a neoplasia.
Esse procedimento, se realizado na fase crônica, pode permitir uma sobrevida livre de doença em cinco anos em cerca de 50% dos casos.
O transplante de medula óssea alogênico envolve uma fase inicial de destruição de todas (ou quase) as células Ph + por meio de uma terapia de condicionamento (quimioterapia em combinação com irradiação total do corpo), seguida pela reconstituição da medula hemopoiética pelas células-tronco doadoras infundidas . Além disso, os linfócitos doados ajudam a controlar e / ou eliminar quaisquer células Ph + com um efeito imunomediado chamado " reação do enxerto de leucemia " ( enxerto versus leucemia ). A resposta à terapia pode ser monitorada através da avaliação do desaparecimento ou ausência das alterações moleculares típicas da leucemia mieloide crônica. O transplante de medula alogênica representa o tratamento terapêutico capaz de "curar" a LMC, mas infelizmente envolve uma parcela de falhas devido à toxicidade fatal e / ou recorrente. Esse procedimento, na verdade, é muito exigente e pode ser influenciado pela idade do paciente e pela precocidade do transplante (meses ou anos após o diagnóstico da fase crônica): devido ao seu potencial perigo, só é praticável em pacientes com menos de 55 anos anos, sem outras doenças concomitantes. Portanto, o transplante alogênico constitui uma oportunidade terapêutica real apenas para uma minoria de pacientes com LMC (considerando também as dificuldades de encontrar um doador compatível de células-tronco).
Mais recentemente, o autotransplante foi proposto em indivíduos com leucemia mielogênica crônica não elegíveis para alotransplante (idade, falta de doador, resíduos, etc.). A medula óssea do paciente, reinfundida após terapia citocidal intencionalmente adequada para células Ph + (com antagonista + interferon), reconstituiria com uma re-expansão prevalente das células Ph.
Mesilato de imatinibe (Glivec ®)
A história dos tratamentos com leucemia mieloide crônica foi revolucionada pela introdução do primeiro inibidor de tirosina quinase (mesilato de imatinibe), que contribuiu muito para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
O imatinibe é um inibidor BCR / ABL específico, projetado após a compreensão da biologia molecular da doença e utilizado no tratamento da leucemia mieloide crônica Ph +.
O fármaco é capaz de induzir remissão citogenética molecular completa em 80-90% dos pacientes e também é ativo em neoplasmas mieloides com eosinofilia e envolvimento de PDGRF (fator de crescimento derivado de plaquetas, mitógeno sérico envolvido em muitos estados patológicos, que promove quimiotaxia e capacidade proliferativa).
Imatinib bloqueia seletivamente a atividade da tirosina quinase de BCR / ABL por um mecanismo inibitório de ATP: o fármaco liga a molécula de alta energia (ATP) disponível no domínio específico de BCR / ABL quinase, impedindo a fosforilação de outros substratos e bloqueando o cascata de reações que seriam responsáveis pelo processo de geração de clones leucêmicos Ph +. A dose utilizada dessa molécula (metisilato de imatinibe) varia de 400 mg / dia a 800 mg / dia em relação à fase da doença e à resposta. Atualmente, é a droga de primeira escolha para o tratamento da LMC, devido à sua notável eficácia. Os efeitos colaterais, reversíveis com suspensão e / ou redução da dose, podem ser diferentes (aumento das transaminases, náuseas, erupção cutânea, retenção de líquidos, etc.).
Foram observados casos que apresentam resistência ao medicamento ao longo do tempo (por exemplo, pacientes com doença avançada) e critérios biológico-clínicos para definir o tipo de resposta ao tratamento. Os mecanismos responsáveis por esta resistência parecem ser múltiplos (mutações do domínio quinase, amplificação / superexpressão de BCR / ABL, evolução clonal ...). Nestes casos, a continuação da terapêutica com Imatinib já não é adequada.
Para pacientes nestas condições, as opções possíveis são:
- Transplante alogênico;
- Terapia convencional (hidroxiureia, busulfan, etc.);
- interferon;
- Terapia experimental (com 2 ª geração de inibidores da tirosina quinase).
Inibidores da tirosina quinase de segunda geração
A falha do tratamento com Imatinib está associada à progressão da leucemia mieloide crônica na fase acelerada e / ou blástica e leva a um prognóstico particularmente negativo. Nos últimos anos, a pesquisa farmacológica permitiu o uso, na prática clínica, de inibidores de tirosina quinase de segunda geração, ativos em pacientes que desenvolveram resistência ao Imatinibe: Dasatinibe (Sprycel ®) e Nilotinibe (Tasigna ®) são usados em pacientes com LMC crônica e / ou progressão refratária ao Glivec ® e são capazes de reinduzir respostas hematológicas, citogenéticas e moleculares completas e persistentes. Numerosos estudos mostraram, no entanto, que o clone Ph + - devido à sua instabilidade genética - pode desenvolver mutações no domínio BCR / ABL quinase e provar ser resistente a vários fármacos inibidores. Outras moléculas na fase experimental ( inibidores de terceira geração ) são direcionadas a alvos específicos da leucemia mieloide crônica; em particular, eles são capazes de sensibilizar células leucêmicas Ph + com mutações específicas (por exemplo: Mk-0457 para CML resistente e com mutação T315I, que afeta diretamente o sítio de ligação do Imatinibe).
