generalidade
A distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) é um distúrbio genético, às vezes hereditário, que afeta os músculos. Os pacientes perdem o tônus muscular devido à ausência de uma proteína fundamental: a distrofina .
Infelizmente, não há cura para a distrofia muscular de Duchenne. Os tratamentos atuais só podem aliviar os sintomas e retardar sua progressão. No entanto, a experimentação está ativa para encontrar uma terapia específica.
Cromossomos
Para entender a distrofia muscular de Duchenne, precisamos de uma premissa que descreva o kit cromossômico humano.
Cada célula de um ser humano saudável contém 23 pares de cromossomos. Alguns desses cromossomos são sexuais, isto é, determinam o sexo do indivíduo; os 22 pares restantes, por outro lado, são compostos de cromossomos autossômicos . Ao todo, portanto, o genoma humano possui 46 cromossomos.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Cada par de cromossomos contém certos genes .
Quando uma mutação ocorre em um cromossomo, um gene pode estar com defeito. Este gene defeituoso, portanto, expressa uma proteína defeituosa.
Quando, pelo contrário, o número de cromossomos varia, falamos de aneuploidia . Neste caso, em vez de dois, os cromossomos podem ser três (trissomias) ou apenas um (monossomia).
CROMOSSOMO SEXUAL
Os cromossomos sexuais são fundamentais para estabelecer o sexo masculino ou feminino de uma pessoa. A mulher possui, nas células de seu corpo, duas cópias do chamado cromossomo X ; ao contrário, o homem apresenta um cromossomo Xeun Y no cromossomo . Quanto aos cromossomos autossômicos, os sexuais são herdados dos pais: uma cópia é doada pelo pai, outra pela mãe. Existem várias doenças genéticas devido a cromossomos sexuais. Eles apresentam alterações na estrutura cromossômica ou mudanças no número de cromossomos.
O que é isso?
A distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) é uma doença genética hereditária que enfraquece os músculos do corpo, membros do movimento. Na medicina, esse enfraquecimento muscular é chamado de hipostenia .
Embora o paciente nasça com DMD, aparece durante a primeira infância, entre 2 e 5 anos de vida. No início, os sintomas são leves e suportáveis; com o passar dos anos, no entanto, eles se tornam mais sérios e debilitantes: na verdade, os músculos lisos dos sistemas respiratório e circulatório também estão envolvidos.
QUAIS SÃO OS MÚSCULOS AFETADOS?
Os alvos da distrofia muscular de Duchenne são os músculos voluntários dos membros inferiores e superiores, tendo uma parte (inserção proximal) localizada próxima ao tronco. Mais precisamente, são os músculos que se desenvolvem ao redor dos quadris (quadríceps, iliopsoas, nádegas, etc.) e nos ombros (deltoides, peitorais, subescapulares, etc.).
Os primeiros déficits musculares aparecem nos membros inferiores. Apenas mais tarde, eles também surgem às custas dos superiores.
epidemiologia
A incidência da distrofia muscular de Duchenne é de cerca de um em cada 3.500 recém-nascidos. Na Itália, cerca de 20 mil pessoas são afetadas.
Existem várias formas de distrofia, mas a DMD é a mais comum.
Afeta sobretudo o sexo masculino. No entanto, a doença também se manifesta em algumas mulheres. A razão para isso será explicada no capítulo dedicado às causas.
causas
A causa da distrofia muscular de Duchenne é uma mutação genética que afeta o cromossomo sexual X. Nesse cromossomo, o gene da distrofina, uma proteína muscular essencial, reside. A mutação genética determina a completa ausência, no tecido muscular, da distrofina.
A DISTROFIA
A distrofina é uma proteína contida nas células que compõem a fibra muscular . Executa várias funções, em particular:
- Combina a membrana da fibra muscular, o sarcolema, com a membrana celular e a matriz extracelular.
- Regula os movimentos do íon cálcio dentro da célula (NB: o cálcio é responsável pela contração muscular).
Na ausência de distrofina, portanto, esses processos são perdidos e a célula muscular sofre estresse oxidativo letal.
PATOGÊNESE E ANATOMIA PATOLÓGICA
Figura: distrofina no interior do músculo . Do site: actionduchenne.org
O que exatamente acontece dentro da célula muscular ( miócito ) sem distrofina?
O controle do futebol é menor e, para pagar as conseqüências disso, são as mitocôndrias . As membranas celulares, por outro lado, tornam-se quebradiças e quebram mais facilmente. Esses eventos levam à morte ( necrose ) da célula muscular.
Além disso, o mecanismo de reparo e substituição celular não é rápido o suficiente, consequentemente, há uma progressiva piora da situação.
Tudo isso leva à perda de fibras musculares, observáveis na hipostenia do paciente, e à substituição de miócitos por tecido conjuntivo ( fibrose ) e células adiposas . O paciente, nesse estado, apresenta alguns músculos aumentados: o tecido conjuntivo e o tecido adiposo são responsáveis. Esta é a chamada pseudo - hipertrofia .
GENÉTICA
Por que a distrofia muscular de Duchenne afeta predominantemente o sexo masculino?
A mulher tem dois cromossomos X. Se apenas um dos dois cromossomos está mutado e não produz distrofina, o outro cromossomo X intervém, o cromossomo ainda saudável, que compensa as deficiências do primeiro.
O homem, por outro lado, tem apenas um cromossomo X em suas células. Se este cromossomo está mutado, não há nenhuma fonte alternativa de distrofina, a partir da qual se pode desenhar. Portanto, esta proteína fundamental é completamente ausente e ocorrem desordens musculares.
Na realidade, até mesmo algumas mulheres com apenas um cromossomo X mutado apresentam distúrbios semelhantes aos do homem. A razão exata é, no momento, em estudo.
HEREDIDADE E TRANSMISSÃO
A distrofia muscular de Duchenne pertence à categoria de doenças genéticas, cuja herança está ligada ao cromossomo X.
A mulher, com um cromossomo X mutado, é chamada de portadora saudável da doença. Isso significa que ele pode ter uma vida normal e ter filhos, depois de se juntar a um homem saudável. No entanto, as crianças podem herdar o cromossomo X mutado e:
- Se forem do sexo masculino, têm 50% de chance de nascer ou ficar doente ou saudável.
- Se forem do sexo feminino, têm 50% de chance de nascer ou portadores saudáveis ou saudáveis.
Figura: a união entre um portador saudável da distrofia muscular de Duchenne e um homem saudável. As crianças têm 50% de chance de herdar o cromossomo X mutado. Uma fêmea pode ser portadora saudável ou saudável; um macho pode ser saudável ou doente. Do site: fsrmm.ch
Nota: apenas a união entre uma mulher portadora e um homem saudável é considerada, uma vez que um homem que sofre de DMD não está em condições de ter uma vida normal.
A MÃE É SEMPRE UMA SANA CARRIER?
Graças aos testes genéticos modernos, verificou-se que cerca de metade dos pais de DMD não apresenta qualquer anomalia cromossómica.
Portanto, quando o cromossomo X muda nas crianças?
A hipótese é que uma mutação espontânea ocorre no oócito materno ou durante o desenvolvimento embrionário do feto.
Os sintomas
Para mais informações: Sintomas Distrofia de Duchenne
A distrofia muscular de Duchenne causa enfraquecimento ( hipostenia ) e atrofia dos músculos voluntários, que se ramificam do tronco e permitem os movimentos dos membros inferiores e superiores.
O aparecimento dos primeiros sintomas ocorre entre o 2º e o 4º ano de vida. Depois disso, o estado de saúde piora progressivamente.
No início, o paciente tem dificuldade em andar e correr. Posteriormente, também se esforça para mover os braços e o pescoço. Entre 10 e 20 anos, a hipostenia progride e afeta quase todos os músculos, incluindo os músculos lisos involuntários.
Finalmente, embora sejam menos frequentes, podem ocorrer déficits cognitivos / comportamentais.
Distúrbios do MOTOR
As manifestações motoras características são:
- Atraso dos primeiros passos (NB: também pode ocorrer em crianças saudáveis)
- Dificuldade em andar, correr, pular e escalar, devido à hipostenia dos músculos dos membros inferiores
- A caminhada está balançando, semelhante à de um ganso. É chamado de "anserina" ou "inclinação"
- Hipervenia dos músculos dos membros superiores e do pescoço
- Dificuldade para se levantar do chão. O paciente "sobe" em si mesmo, apoiando os membros superiores e os joelhos ( sinal de Gower )
- Ampliação dos bezerros, devido a pseudo-hipertrofia
- Escoliose e hiperlordose lombar, para hipostenia dos músculos flexores do quadril
- Contratos, devido à imobilidade prolongada
Diante desses sintomas, o paciente é forçado a entrar em uma cadeira de rodas. O uso da cadeira de rodas pode começar já durante a puberdade.
TRANSTORNOS COGNITIVOS
Pacientes com DMD sofrem de déficits cognitivos e comportamentais em alguns casos. Os mais comuns são dislexia e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade ( TDAH ).
COMPLICAÇÕES
A partir de 8-10 anos, o quadro sintomático dos pacientes com DMD começa a ficar complicado.
A hipostenia afeta todos os músculos do corpo, incluindo aqueles involuntários e lisos. Os músculos respiratórios, os do miocárdio (o músculo cardíaco), os mastigadores, etc. são enfraquecidos. Os efeitos dessas complicações são dramáticos: o paciente respira com dificuldade e não consegue se alimentar.
Gradualmente, portanto, as habilidades motoras são progressivamente reduzidas e a imobilidade forçada, que resulta, causa osteoporose e vários distúrbios articulares. Já aos 20 anos, os pacientes são severamente debilitados e "fisicamente" frágeis.
A tabela a seguir resume as principais complicações da distrofia muscular de Duchenne:
| complicações | Breve descrição |
| Distúrbios respiratórios | Os músculos respiratórios enfraquecem. O paciente apresenta "falta de ar" e tem dificuldade para tossir. Tosse difícil predispõe a infecções pulmonares, já que os germes não são mais excretados. |
| Cardiopatias | Cardiomiopatia, devido ao miocárdio fraco. As conseqüências são:
|
| osteoporose | Os ossos ficam fracos, devido à imobilidade forçada e ao tratamento terapêutico à base de esteróides |
| Distúrbios digestivos |
|
| Desordens articulares | A hipostenia e a imobilidade determinam uma contração dos tendões. Os reflexos tendinosos estão ausentes, em particular o reflexo aquileo |
diagnóstico
Um diagnóstico inicial da distrofia muscular de Duchenne pode ser baseado na observação dos sinais característicos acima mencionados: de fato, a marcha da "ansiedade" do paciente e como esta se eleva do chão (sinal de Gower) são sinais de hipostenia ao nível de membros inferiores.
Existem também vários testes de laboratório, cujo resultado é considerado muito confiável.
Eles consistem em:
- Exames de sangue
- Biópsia muscular
- eletromiografia
- Testes genéticos
EXAMES DE SANGUE
Uma enzima, creatina quinase (CK) está contida no sangue. Pacientes com DMD têm doses muito altas de creatina quinase, 10 a 100 vezes mais que o normal. Por outro lado, os níveis enzimáticos não modificados excluem a distrofia muscular de Duchenne. Portanto, é um teste confiável, embora deva ser especificado que toda distrofia muscular, não apenas a de Duchenne, causa um aumento da creatina quinase.
BIOPSIA MUSCULAR
A biópsia muscular é o próximo passo no teste da creatina quinase. De fato, a análise de uma amostra de tecido muscular permite conhecer as células que a compõem, o estado das fibras musculares e os níveis de distrofina. A seção de um pedaço de músculo é realizada sob anestesia local.
Quais características a biópsia deve ter para confirmar o diagnóstico de DMD?
- Ausência completa de distrofina (níveis baixos caracterizam outras formas de distrofia muscular).
- Presença de tecido fibroadiposo, ao invés do tecido muscular (sinal de pseudo-hipertrofia).
- Fibras musculares degeneradas.
ELETROMIOGRAFIA
A eletromiografia é utilizada para avaliar os potenciais de ação, que desencadeiam a contração muscular. O princípio, no qual este exame instrumental é baseado, é bastante complicado. Basta dizer que são usados eletrodos de superfície, que medem a capacidade dos músculos respiratórios.
TESTES GENÉTICOS
Testes genéticos destacam quaisquer mutações no material genético (DNA), que compõe os cromossomos. Pode ser realizado na amostra de sangue do paciente, ou antes do nascimento, em uma amostra de líquido amniótico.
No primeiro caso, uma retirada simples e rápida é realizada.
No segundo caso, a vantagem de um diagnóstico pré-natal se opõe a um perigo para a saúde do feto relacionado ao procedimento.
tratamento
Infelizmente, não há terapia específica para a distrofia muscular de Duchenne.
O tratamento, até o momento, consiste apenas no controle dos sintomas descritos, a fim de melhorar a vida dos pacientes com DMD. Atualmente, algumas abordagens terapêuticas baseadas em técnicas de biologia molecular ainda estão sendo testadas.
Controlar os sintomas da distrofia muscular de Duchennesignifica:
- Promova a atividade motora do paciente e enfraqueça o músculo lento, também usando:
- Fisioterapia e equipamento ortopédico
- Medicamentos esteróides
- Tratar, em tempo hábil, os efeitos das complicações respiratórias, cardíacas, digestivas e osteoarticulares
ATIVIDADE MOTOR E REABILITAÇÃO
Ambos são fundamentais se quisermos desacelerar a atrofia e o enfraquecimento dos músculos.
Incentivar o paciente a se mover, tanto quanto possível, serve para manter o tônus muscular e evitar algumas complicações. O exercício físico, na verdade, preserva a osteoporose, a constipação e a escoliose.
A fisioterapia constante, a educação postural e o uso de guardiões especiais preservam, pelo menos em parte, a mobilidade articular, tendínea e muscular.
DROGAS
Os pacientes com DMD tomam esteróides orais (ou corticosteróides ) para manter a massa e força muscular. Este tratamento começa com a idade de 5-8 anos. Sem essa suposição, os músculos degenerariam muito rapidamente. Prednisolona e deflazacort são os esteróides mais comumente usados.
NB: um dos efeitos colaterais dos esteróides é o excesso de peso . No entanto, os pacientes com DMD perdem progressivamente o tônus muscular e, como resultado, costumam ser muito "magros".
COMPLICAÇÕES E TRATAMENTO DE PREVENÇÃO
Complicações respiratórias e cardíacas são as conseqüências mais dramáticas da distrofia muscular de Duchenne, pois colocam em risco a vida do paciente. Portanto, contramedidas terapêuticas e preventivas foram desenvolvidas. Esses remédios consistem em vacinas, que protegem contra infecções virais do trato respiratório, medicamentos e equipamentos respiratórios portáteis .
Para complicações osteoarticulares, os benefícios da atividade motora já foram mencionados. Para estes, adicionamos tratamentos com base em suplementos vitamínicos e cirurgia.
Finalmente, os distúrbios digestivos também podem exigir pequenas cirurgias e a ingestão de certos medicamentos, o que facilita a digestão.
A tabela seguinte mostra o tratamento e as medidas preventivas das complicações mais frequentes.
| complicação | tratamento | prevenção |
| Distúrbios respiratórios | vacinas:
| Verificações periódicas:
|
| Cardiopatias | Medicamentos para o tratamento da cardiomiopatia:
| Verificações periódicas:
|
| Distúrbios digestivos | drogas:
| Dieta rica em fibras |
| osteoporose | Para tornar os ossos "mais fortes":
| Atividade motora de incentivo |
| Desordens articulares | cirurgia:
| Atividade motora de incentivo |
prognóstico
A distrofia muscular de Duchenne afeta significativamente o tempo e a qualidade de vida dos pacientes. Por volta dos 10 anos, a cadeira de rodas já é necessária; aos 20 anos, as complicações respiratórias e cardíacas estão em um estágio mais avançado e geralmente causam a morte. O prognóstico, portanto, nunca é positivo.
No entanto, os avanços na medicina e na fisioterapia têm prolongado a expectativa de vida dos pacientes. Hoje, a expectativa média de vida de um indivíduo com DMD é de 27 a 30 anos. No entanto, existem exceções. De fato, alguns pacientes atingem 40 a 50 anos. Isso depende de vários fatores, como: a gravidade da DMD (diferente de paciente para paciente), o cuidado familiar e o tratamento oportuno das complicações.
A pesquisa
Compreender os mecanismos que causam uma doença é uma grande ajuda na experimentação de novas terapias. Vários grupos de pesquisa no mundo (incluindo a Itália) estudam detalhadamente a distrofia muscular de Duchenne para desenvolver abordagens terapêuticas mais eficazes do que as atuais.
No momento (março de 2014), resultados promissores vêm de:
- Pesquisa sobre o aprimoramento da terapia com esteróides . Você está avaliando o tipo e a dose do esteróide mais eficaz para manter o tônus e a força muscular.
- Terapia gênica, chamada " exon jumping ". Esta é uma técnica específica de biologia molecular capaz de restaurar a síntese proteica da distrofina. A experimentação atingiu a fase humana.
- Uma terapia celular, baseada no uso de células-tronco . A experimentação está na fase animal.
- Ensaios farmacológicos. Vários medicamentos estão sendo avaliados, sendo o mais conhecido o PTC124 . Os experimentos estão na fase animal.
É necessário esperar mais alguns anos para descobrir a eficácia dessas terapias. O objetivo dos pesquisadores é substituir os tratamentos atuais, que apenas aliviam os sintomas, com um tratamento específico para a distrofia muscular de Duchenne.
