Já em 429 aC, o historiador ateniense e militar Tucídides - descrevendo a praga de Atenas durante a guerra do Peloponeso - observou que os recuperados raramente adoeciam uma segunda vez, e nunca fatalmente.
Hoje sabemos que esse tipo de " vacinação natural " é devido ao fato de que os anticorpos, uma vez ativados como resultado do início de uma doença, continuam a conferir resistência contra ela por longos períodos (em alguns casos por toda a vida).
Por volta do ano 1000 dC, na China e na Índia, a experiência empírica difundiu o hábito de utilizar material patológico de pacientes com varíola ( Variola minor ), para tratar pessoas saudáveis (" variolização ") para que pudessem ser infectados. Desta forma, uma vez superada a infecção, os sujeitos tratados estavam imunes às formas mais graves da doença ( varíola vera e variola hemorrágica ).
Desde o final do século XVIII, as descobertas relativas à produção e administração de vacinas proporcionaram à humanidade um dos meios mais formidáveis para a prevenção e controle de doenças infecciosas.
O médico Edward Jenner observou que os camponeses que haviam contraído a varíola (muito menos grave que a variante humana) ordenhando as vacas, uma vez terminada a doença, nunca contraíam a varíola. Em 1976, Jenner tentou injetar o material de uma espinha de varíola bovina em um menino de 8 anos de idade, e a doença não se desenvolveu.
O termo vacina ( de vaca, em homenagem à descoberta de Jenner) entrou oficialmente na literatura médica apenas 100 anos depois, em 1881, graças a Louis Pasteur . O biólogo francês conseguiu superar o antraz por meio de uma cultura atenuada dos bacilos do antraz.
