General?
Em 1999, descobriu-se que uma vacina foi capaz de levar a uma redução no acúmulo de β-amilóide em camundongos transgênicos que desenvolveram um excesso do precursor dessa proteína, a APP, discutida nos capítulos anteriores.
Até o momento, identificar uma variante de anticorpos capaz de eliminar as acumulações de amilóide que caracterizam a doença de Alzheimer, mas com poucos efeitos colaterais, continua sendo a meta a ser perseguida.
No que diz respeito ao aspecto terapêutico, é feita uma distinção entre imunoterapia ativa e passiva.
- A imunoterapia activa envolve a estimulao do sistema imunitio de modo a obter uma resposta de anticorpos dirigida contra a protea A ?. Em outras palavras, é uma vacina para a doença de Alzheimer.
- A imunoterapia passiva, como mencionado acima, consiste na introdução de anticorpos anti-amilóide já estabelecidos, que são projetados para prevenir a formação de placas de Aβ ou aumentar sua eliminação.
Imunoterapia ativa em modelos animais
Foi demonstrado que o tratamento de modelos de animais transgênicos que superexpressam uma forma mutada da proteína APP humana, através do uso de uma vacina contra a proteína Aβ, levou ao bloqueio da acumulação de amilóide nos cérebros desses animais. Seguindo esses dados, a comunidade científica começou a tratar camundongos que superexpressaram a APP em uma idade maior, quando os primeiros depósitos de amilóide começaram a estar presentes.
A eficácia da vacina foi revelada não apenas em modelos animais de camundongos transgênicos, utilizados por diferentes grupos de pesquisa, mas também em outras espécies animais. De fato, muitos mamíferos desenvolvem uma perda de memória à medida que envelhecemos. Além disso, foi observado que esta perda de memória não está associada a depósitos de proteína amilóide. Portanto, o desenvolvimento de uma estratégia para uma nova vacina na doença de Alzheimer representa uma área vasta e em contínua evolução no campo da pesquisa. No entanto, a abordagem adotada na maioria dos casos continua a visar a ativação de células B (através de imunização ativa) e, em seguida, a produção de anticorpos específicos (usando imunização passiva).
Dada a resposta positiva da experimentação animal, a experimentação de vacinas em pacientes com doença de Alzheimer também começou. A vacina, conhecida como AN1792, foi usada em uma amostra de 60 pacientes tratados com uma ou mais doses da vacina. A primeira observação foi o achado de uma resposta variável de anticorpos, na qual alguns desses pacientes não desenvolveram resultados apreciáveis contra o antígeno. Por esta razão, no meio do ensaio clínico, a adição de um adjuvante, QS-21, foi verificada a fim de aumentar a resposta à vacina. É importante lembrar que na fase I do desenvolvimento clínico, não foram encontrados efeitos adversos. Infelizmente, durante a fase II do ensaio clínico, após o desenvolvimento de meningoencefalopatia asséptica (uma reação inflamatória do sistema nervoso central à vacina) em um grupo de pacientes, a experimentação foi interrompida.
Apesar da interrupção do teste de casos de encefalite durante a fase II do ensaio clínico, os pesquisadores continuaram a monitorar os pacientes, medindo sua resposta de anticorpos. Eles então realizaram testes para avaliar a função cognitiva e mostraram que no ano seguinte ao desenvolvimento da resposta de anticorpos à vacina, os pacientes apresentaram menor declínio cognitivo do que os pacientes nos quais não havia quantidade detectável de anticorpos. Além disso, alguns desses pacientes, após o tratamento inicial então suspenso, mostraram certa estabilidade nos anos seguintes, indicando que a abordagem imunoterapêutica ainda pode ser benéfica, apesar das reações adversas destacadas.
Imunoterapia passiva
A importância da imunoterapia passiva é dada pelo fato de que a administração passiva de anticorpos pré-formados pode remediar a resposta dos linfócitos T à vacinação ativa (responsável pelos efeitos adversos da vacina), mantendo as importantes atividades biológicas associadas à eficácia da imunização. amilóide.
Devido à baixa resposta vacinal observada nos vários estudos clínicos realizados, e devido ao surgimento de vários efeitos colaterais dependentes de T, muitos cientistas começaram a avaliar tratamentos imunoterapêuticos passivos com anticorpos monoclonais anti-amilóide.
Estudos iniciais em modelos animais para doença de Alzheimer pela empresa farmacêutica Elan mostraram que, após a administração intracraniana de anticorpos anti-amilóide, alterações no acúmulo de amilóide e na ativação de microglia (células que, juntamente com os neurônios, constituem o sistema nervoso), em tempos bastante rápidos. Por exemplo, observou-se que, em uma semana, quando foram administrados anticorpos, havia regiões do cérebro que foram "limpas" por acumulações de anticorpos livres e amilóides.
Posteriormente, ocorreu a efetividade da imunoterapia passiva em animais com depósito de amilóide, nos quais foi realizada a administração sistêmica de anticorpos. Estes animais foram administrados sistemicamente com uma idade de 18-22 meses, o que corresponde a uma idade de 65-75 anos em humanos. Observou-se uma redução de 90% de placas compactas em comparação com os animais de controlo, aos quais foram administrados anticorpos de controlo.
Um primeiro relato desta experimentação, no entanto, trouxe à luz que a imunoterapia passiva pode provocar micro-memórias em animais com depósitos amilóides mais avançados. No entanto, mesmo os animais que sofreram esse efeito adverso mostraram benefícios posteriores em termos de recuperação da memória.
Para superar o efeito adverso das micro-memórias, os anticorpos foram modificados com técnicas apropriadas de desglicosilação enzimática. Atualmente, uma versão humanizada desses anticorpos está na fase II de desenvolvimento clínico (ponezumab).
Obviamente, os problemas associados à imunização ativa levaram várias empresas farmacêuticas a orientar seus estudos clínicos utilizando anticorpos monoclonais contra a proteína β-amilóide. Entre esses anticorpos, até o momento, o mais avançado é o bapineuzimabe.
