Alguns compostos pertencentes aos diferentes grupos individuais serão brevemente descritos.
Agonistas dos receptores muscarínicos do tipo M1
Como descrito no artigo anterior, atualmente as drogas usadas para a doença de Alzheimer incluem inibidores da acetilcolinesterase. A desvantagem do uso dessas drogas se deve ao fato de que, para funcionar, elas são baseadas na integridade das estruturas nervosas, as quais no paciente com Alzheimer continuam a degenerar, fazendo, com o passar do tempo, os inibidores de? ™ acetilcolinesterase cada vez menos eficaz. Além disso, outra desvantagem dessas drogas é a falta de seletividade para receptores específicos. Atualmente, numerosos estudos científicos têm mostrado que a estimulação dos receptores muscarínicos do tipo M1, mas não M2, é capaz de levar a uma redução nos níveis de β-amilóide. Uma reduo nos neis de? -Amilde significa abrandar a progress da doen de Alzheimer, que, como anteriormente descrito, tamb caracterizada pela acumulao de? -Amilde.
Quanto aos receptores muscarínicos M1, eles estão localizados em abundância no hipocampo e no córtex, duas áreas cerebrais em que se manifesta a principal deficiência colinérgica, devido à perda progressiva de neurônios colinérgicos. Sabe-se também que os receptores M1 estão envolvidos na memória de curto prazo.
Entre os diferentes compostos atualmente sendo testados, que atuam no receptor muscarínico M1, parece ser interessante o AF102B e a Talsaciclidina . De facto, o tratamento a longo prazo com estes fármacos conduziu a uma redução dos níveis de β-amilóide no líquido cefalorraquidiano de pacientes que sofrem da doença de Alzheimer. Isto levou à hipótese de que o aumento na função colinérgica pode retardar a progressão da doença, reduzindo o acúmulo de β-amilóide.
Outra droga interessante mas limitada usada é a Xanomelina, que atua como um agonista M1 / M4. Esta droga leva a melhorias na função cognitiva e uma redução nos distúrbios comportamentais que às vezes acompanham pacientes que sofrem da doença de Alzheimer. Infelizmente, a Xanomelina tem efeitos adversos no nível gastrointestinal e, por essa razão, seu uso é limitado. Atualmente, no entanto, está sendo estudado para o tratamento de transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia.
Agonistas de receptores nicotínicos
A perda de neurónios colinérgicos em pacientes com doença de Alzheimer sugeriu que os receptores nicotínicos poderiam ser um alvo terapêutico útil. Recentemente, a investigação centrou-se nos agonistas dos receptores nicotínicos do tipo α7, uma vez que é predominante nas regiões do cérebro que exibem degeneração colinérgica durante a doença de Alzheimer. Além disso, observou-se que a estimulação dos receptores nicotínicos do tipo α7 protege as células da degeneração induzida pela β-amilóide. Entre os vários compostos sintetizados, despertou-se particular interesse no ABT-107, que mostrou melhorias cognitivas em macacos, ratos e ratinhos. Também foi observado que este composto induz a melhoria da memória a curto prazo quando administrado em combinação com donepezil, inibidor da acetilcolinesterase. O ABT-107 também foi testado recentemente em humanos, em controles saudáveis, e mostrou-se bem tolerado, com boa farmacocinética e apenas efeitos adversos leves.Outro composto, ainda em teste, que parece dar respostas promissoras, é o EVP-6124 . Na fase clínica, foi inicialmente testado em 48 participantes que apresentavam doença de Alzheimer leve a moderada. Esses pacientes foram tratados por 30 dias com EVP-6124, em combinação com um inibidor clássico da acetilcolinesterase. Os resultados obtidos indicaram que os efeitos colaterais não foram graves e também algumas melhorias foram observadas em termos de atenção, fluência verbal e funções executivas (para funções executivas, há um conjunto de processos necessários. para executar uma determinada tarefa, como memória de trabalho, resolução de problemas, design e muito mais).
Anticorpos anti-β-amilóide
São utilizados anticorpos monoclonais anti-β-amilóide, através de imunização passiva, numa tentativa de reduzir os níveis da proteína β-amilóide. Entre estes anticorpos monoclonais, que ainda estão sendo testados, podem ser encontrados, por exemplo, o bapineuzumab . Fase 2 estudos (ou terapêutico-exploratório) foram realizados, onde a atividade terapêutica do potencial medicamento começa a ser investigada, ou seja, a sua capacidade de produzir os efeitos curativos desejados no organismo humano. Observou-se que numa expericia o bapineuzumab conduziu reduo da protea? -Amilde. Infelizmente, em outros ensaios clínicos, não houve diferenças nas habilidades cognitivas entre o grupo tratado com a droga potencial e o grupo placebo. Em relação aos efeitos colaterais observados em ambos os ensaios, 10% dos indivíduos que participaram do estudo apresentaram edema cerebral vasogênico, provavelmente associado à maior dose do fármaco. Além disso, após o tratamento com bapineuzumab, foi observada uma redução significativa nos níveis de proteína tau em pacientes com doença de Alzheimer.
Outro anticorpo monoclonal que atinge o β-amilóide é o solanezumab . Ao contrário do bapineuzumab, que tem como alvo as placas amilóides, o solanezumab é capaz de reconhecer algumas variantes da proteína β-amilóide (β-amilóide 13-28) que não são reconhecidas pelo solanezumab. Além disso, outra diferença muito importante é dada pela capacidade do solanezumab de se ligar ao β-amilóide solúvel, que recentemente se mostrou prejudicial mesmo antes da formação de placas. Estudos recentes mostram que o solanezumab reduz o acúmulo de β-amilóide no nível das placas neuríticas. No que diz respeito aos efeitos adversos que parecem ser devidos à administração de solanezumab, até à data, houve ligeiros tremores, náuseas, vómitos, dor de cabeça, dor nas costas e tosse.
Inibidores de γ-secretases
.É aconselhável primeiro resumir brevemente o que as placas senis são feitas. O principal componente proteico das placas senis é formado por β-amilóide (como descrito nos capítulos anteriores). O β-amilóide (Aβ) deriva da degradação enzimática da APP (Proteína Precursora Amilóide), uma proteína transmembrana expressa de forma ubiítica em células nervosas. A degradação metabólica da APP pode seguir duas vias: uma via amiloidogênica definida pela β-secretase que divide a APP em dois fragmentos, dos quais uma transmembrana N-terminal solúvel e C-terminal que é subsequentemente degradada pela γ-secretase com subseqüente formação de? -amilde. A degradação da APP também pode seguir uma rota não amiloidogênica, que será discutida posteriormente.
Entre os inibidores de γ-secretase atualmente em ensaios clínicos, há begacestate, uma droga capaz de inibir seletivamente a divisão da proteína precursora de Aβ (APP), levando a uma redução na formação de Aβ. Em estudos conduzidos em modelos animais transgênicos que superexpressaram a APP, o tratamento oral com begacestat induziu uma redução nos níveis de cérebro, plasma e líquido cefalorraquidiano dos níveis de Aβ. Não apenas isso, em um nível cognitivo, uma reversão dependente da dose dos déficits de memória contextual também foi observada (isto é, a capacidade de lembrar a fonte e as circunstâncias de um evento específico).
