Generalidade e Definição
A epigenética trata do estudo de todas aquelas modificações herdáveis que levam a variações da expressão gênica sem alterar a seqüência do DNA, portanto sem causar alterações na seqüência dos nucleotídeos que a compõem.
Usando uma linguagem mais técnica, no entanto, podemos dizer que a epigenética estuda todas essas mudanças e todas aquelas mudanças que são capazes de variar o fenótipo de um indivíduo, sem alterar o genótipo.
O mérito de ter cunhado o termo "epigenética" é atribuído ao biólogo Conrad Hal Waddington que, em 1942, definiu-o como "o ramo da biologia que estuda as interações causais entre genes e seus produtos, e coloca em prática o fenótipo". ".
Explicada nestes termos, a epigenética pode parecer bastante complexa; para entender melhor o conceito, pode ser útil abrir um pequeno parêntese sobre como o DNA é feito e como ocorre a transcrição dos genes nele contidos.
DNA e Transcrição Genética
O DNA está contido no núcleo da célula. Tem uma estrutura de dupla hélice e consiste em unidades de repetição chamadas nucleotídeos.
A maior parte do DNA contido em nossas células é organizado em subunidades específicas chamadas nucleossomas .
Os nucleossomos são constituídos por uma parte central (chamada núcleo) composta de proteínas chamadas histonas em torno das quais o DNA é envolvido.
Todo o DNA e as histonas constituem a chamada cromatina .
A transcrição dos genes contidos no DNA depende precisamente do empacotamento deste último dentro dos nucleossomos. De fato, o processo de transcrição gênica é regulado por fatores de transcrição, proteínas particulares que se ligam a seqüências de regulação específicas presentes no DNA e que são capazes de ativar ou reprimir - dependendo dos genes específicos do caso.
Um DNA com um baixo nível de empacotamento, portanto, permitirá que os fatores de transcrição acessem as seqüências regulatórias. Pelo contrário, o DNA com um alto nível de embalagem não lhes permitirá acesso.
O nível de empacotamento é determinado pelas próprias histonas e pelas mudanças que podem ser feitas em sua estrutura química.
Mais detalhadamente, a acetilação de histonas (isto é, a adição de um grupo acetila em determinados sítios nos aminoácidos que compõem essas proteínas) faz com que a cromatina assuma uma conformação "mais relaxada", permitindo a entrada de fatores de transcrição., portanto, a transcrição do gene. Em contraste, a desacetilação remove os grupos acetila, causando o espessamento da cromatina e, assim, bloqueando a transcrição gênica.
Sinais Epigenéticos
À luz do que foi dito até agora, podemos afirmar que, se a epigenética estuda as mudanças capazes de mudar o fenótipo, mas não o genótipo de um indivíduo, um sinal epigenético é a modificação capaz de alterar a expressão de um dado gene, sem alterar a sequência nucleotídica.
Consequentemente, podemos afirmar que a acetilação das histonas mencionadas no parágrafo anterior pode ser considerada como um sinal epigenético; em outras palavras, é uma modificação epigenética capaz de influenciar a atividade do gene (que pode ser transcrito ou não) sem alterar sua estrutura.
Outro tipo de modificação epigenética é a reação de metilação, tanto do DNA quanto das próprias histonas.
Por exemplo, a metilao (a adio de um grupo metila) de DNA em um local promotor reduz a transcrio gica, cuja ativao regulada pelo mesmo sio promotor. De fato, o sítio promotor é uma seqüência específica de DNA que está localizada a montante dos genes, cuja tarefa é permitir o início da transcrição dos mesmos. A adição de um grupo metila neste local causa, portanto, uma espécie de sobrecarga que dificulta a transcrição gênica.
Além disso, outros exemplos de modificações epigenéticas atualmente conhecidas são a fosforilação e a ubiquitinação .
Todos esses processos envolvendo DNA e histona (mas não apenas) são regulados por outras proteínas que são sintetizadas após a transcrição de outros genes, cuja atividade pode, por sua vez, ser alterada.
Em qualquer caso, a peculiaridade mais interessante de uma modificação epigenética é que ela pode ocorrer em resposta a estímulos ambientais externos que dizem respeito, de fato, ao ambiente que nos cerca, ao nosso estilo de vida (incluindo nutrição) e ao nosso ambiente. estado de saúde.
Em certo sentido, uma modificação epigenética pode ser entendida como uma mudança adaptativa efetuada pelas células.
Tais alterações podem ser fisiológicas, como ocorre no caso dos neurônios que adotam mecanismos epigenéticos de aprendizagem e memória, mas também podem ser patológicos, como ocorre, por exemplo, no caso de transtornos mentais ou tumores.
Outras características importantes das modificações epigenéticas são a reversibilidade e a herança . De fato, essas modificações podem ser transmitidas de uma célula para outra, embora possam sofrer mudanças adicionais ao longo do tempo, sempre em resposta a estímulos externos.
Finalmente, modificações epigenéticas podem ocorrer em diferentes estágios da vida e não apenas no nível embrionário (no momento em que as células diferem) como eles acreditavam, mas também quando o organismo já está desenvolvido.
Aspectos terapêuticos
A descoberta de modificações epigenéticas e epigenéticas pode ser amplamente explorada no campo terapêutico para o tratamento potencial de diferentes tipos de patologias, incluindo aquelas do tipo neoplásico (tumores).
De fato, como mencionado, as modificações epigenéticas também podem ser de natureza patológica; portanto, nesses casos, eles podem ser definidos como anomalias reais.
Os pesquisadores então levantaram a hipótese de que, se essas mudanças podem ser influenciadas por estímulos externos e podem se manifestar e ser modificadas ao longo da vida do organismo, é possível intervir nelas usando moléculas específicas com o objetivo de relatar a situação sob condições. da normalidade. O que, isto, que não é possível fazer (pelo menos ainda não) quando a causa da doença reside em uma mutação genética real.
Para entender melhor esse conceito, podemos tomar como exemplo o uso que os pesquisadores fizeram do conhecimento da epigenética no campo das terapias antineoplásicas.
Epigenética e tumores
Como é bem conhecido, as doenças neoplásicas originam-se de mutações genéticas que levam à formação de células malignas, que se reproduzem muito rapidamente, dando origem à doença.
No entanto, vimos que - com a mesma mutação genética - o mesmo tumor pode se desenvolver de diferentes maneiras e de diferentes formas de um indivíduo para outro (por exemplo, em um indivíduo pode surgir uma forma fulminante, enquanto em outro uma forma crónica). Os pesquisadores acreditam que esse modo diferente de manifestar a patologia é regulado pelos fenômenos subjacentes à epigenética.
Em particular, foi observado que em muitas formas tumorais, os mecanismos epigenéticos que levam ao aparecimento da doença são baseados precisamente na metilação e acetilação do DNA e das histonas (veja o parágrafo "Sinais Epigenéticos").
Pesquisas nesta área levaram à síntese de moléculas ainda em fase de experimentação, capazes de atuar no nível desses mecanismos epigenéticos e exercer certo controle sobre elas.
É claro que, ao não atuarem diretamente no DNA - portanto, não atuando na mutação genética que causa o próprio tumor - esses fármacos potenciais não são conclusivos, mas poderiam retardar ou interromper a progressão da patologia neoplásica e, ao mesmo tempo, permitir redução de doses de quimioterápicos antitumorais administrados, melhorando significativamente a qualidade de vida do paciente, pois poderiam prolongar a perspectiva de vida.
No entanto, os mecanismos da epigenética não estão apenas envolvidos no desenvolvimento de doenças oncológicas e o conhecimento adquirido até agora sobre ela pode fornecer idéias novas e úteis para a síntese de drogas cada vez mais eficazes e específicas para o tratamento de doenças para as quais ainda não existem terapias direcionadas.
