Inibidores de β-secretases
Como descrito acima (ver artigo anterior), a degradação proteolítica da proteína precursora de Aβ (APP) é mediada pela β-secretase envolvida na primeira passagem da via amiloidogênica (posteriormente vimos as γ-secretas intervirem). Assim, a β-secretase também representa um potencial alvo terapêutico. Atualmente, dois medicamentos usados para tratar diabetes mellitus tipo 2, roglitazona e pioglitazona, estão sendo estudados para a doença de Alzheimer leve a moderada, embora ensaios clínicos ainda não tenham mostrado efeitos benéficos. Especificamente, a rosiglitazona, mais conhecida pelo nome comercial Avandia ®, é um agente hipoglicemiante oral que estimula o receptor PPAR-γ (peroxisomeproliferatedactecatedreceptor-γ). Na doença de Alzheimer, Avandia é capaz de promover uma redução nos níveis de Aβ42 (um dos fragmentos formados pelo corte proteolítico da APP discutido no capítulo sobre a patogênese da doença de Alzheimer). Em um pequeno estudo realizado em indivíduos com doença de Alzheimer leve, os pacientes que tomaram Avandia apresentaram níveis mais elevados de desempenho cognitivo do que o grupo placebo após 4-6 meses de tratamento. É importante lembrar que o diabetes mellitus tipo 2, o metabolismo da insulina e a doença de Alzheimer estão relacionados de diferentes maneiras. De fato, estudos epidemiológicos mostraram que há um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2. Ao analisar seus efeitos adversos, um estudo clínico de indivíduos com doença de Alzheimer mostrou que A rosiglitazona é bem tolerada, de fato, a freqüência de efeitos adversos nos grupos de tratamento não foi diferente daquela observada nos grupos placebo. Entre os efeitos colaterais mais notáveis associados ao uso de rosiglitazona, foi relatado edema. Rosiglitazona, no entanto, é uma droga sob investigação por seus efeitos colaterais no sistema cardiovascular. Por este motivo, na sequência de uma revisão pela EMA (Agência Europeia de Medicamentos), a AIFA (Agência Italiana de Medicamentos) ordenou a proibição da venda de todos os medicamentos contendo rosiglitazona em Itália. Nos Estados Unidos, no entanto, ela permanece no mercado, mas sujeita a restrições consideráveis. Outro agonista do PPAR-γ, a pioglitazona, mais conhecida pelo nome comercial Actos ®, está sendo testada como uma droga potencial na doença de Alzheimer. Em comparação com a rosiglitazona, a pioglitazona tem menos efeitos adversos no sistema cardiovascular. No entanto, esta droga parece estar associada ao câncer de bexiga e, por essa razão, foi retirada em alguns países, incluindo a França, enquanto em outros países seu uso está sujeito a restrições de prescrição e emprego.
Estimuladores alfa-secretase
Antes de descrever qualquer fármaco que atue como um estimulador de α-secretase, deve-se notar que a alfa-secretase é parte da via metabólica alternativa da APP (Proteína Precursora Amilóide), conhecida como via não-amiloidogênica. Deste modo, a APP é degradada pela alfa-secretase que subsequentemente leva à formação de um fragmento N-terminal solúvel e um fragmento C-terminal transmembranar. Subsequentemente, este último é degradado pela γ-secretase em dois outros fragmentos não tóxicos.
Tem sido demonstrado que duas proteínas, ADAM 10 e ADAM 17, pertencentes à família das metaloproteinases e desintegrinas, são responsáveis pela atividade da α-secretase. Portanto, a estimulação da α-secretase e a consequente promoção da via não amiloidogênica da APP, representa uma estratégia terapêutica potencial adicional baseada, atualmente, no uso de agonistas do receptor muscarínico do tipo M1, previamente descritos. Foi demonstrado que o etazolato é uma droga capaz de estimular a α-secretase. Atua como um modulador do receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA).
Sabe-se que com a progressão da doença de Alzheimer, o corte proteolítico que ocorre pela secretase alfa ao nível da proteína precursora da amilóide (APP) é consideravelmente reduzido, com consequente aumento do dano cognitivo. Esta divisão do APP ocorre dentro do segmento Aβ, impedindo assim a formação de fragmentos amiloidogênicos, e levando, em vez disso, à formação de sAPPα, um fragmento solúvel que é neurotrófico e pró-cognitivo. Foi observado em alguns estudos que baixas concentrações de etazolatos estimulam a formação de sAPPα nos neurônios de modelos animais, demonstrando que o etazolato também é um fármaco neuroprotetor.
Agentes anti-inflamatórios
AINEs (medicamentos antiinflamatórios não-esteróides). Demonstrou-se que os AINEs têm uma potencial atividade inibitória contra a produção de fragmentos tóxicos de Aβ, mas também podem neutralizar os processos inflamatórios inerentes à doença de Alzheimer, como ativação do complemento, expressão de quimiocinas, produção de citocinas e de óxido nítrico. Portanto, os AINEs também podem realizar uma ação protetora contra a doença de Alzheimer, seja reduzindo a produção do fragmento Aβ42 (tóxico) ou inibindo os mecanismos pró-inflamatórios, que também envolvem a ativação de astrócitos e microglia. Em alguns estudos observacionais, observou-se que os indivíduos que tomavam AINEs tinham um risco reduzido de Alzheimer, embora isso estivesse relacionado à duração da terapia e considerando quando a vida estava sendo tomada. Entre os AINEs que foram analisados na prevenção primária da doença de Alzheimer, o naproxeno e o celecoxibe são mencionados . No entanto, essas duas drogas não levaram a melhorias cognitivas em pacientes idosos. Além disso, também foi demonstrado que o uso de celecoxib aumenta o risco cardiovascular, portanto seu uso foi interrompido nos estágios iniciais. O ibuprofeno também foi testado para a prevenção da doença de Alzheimer, mas seu uso não demonstrou uma melhora significativa no desempenho cognitivo.
Compostos que atuam na proteína tau
A proteína Tau é responsável pela formação de emaranhados neurofibrilares, que são características patognômicas, juntamente com o acúmulo de placas β-amilóides, da doença de Alzheimer. Em condições normais, a tau faz parte do citoesqueleto neuronal. Uma fosforilao anormal e excessiva desta protena favorece a sua agregao em filamentos de dupla hlice emparelhados, que se acumulam ao nvel intracelular formando emaranhados neurofibrilares. Estes últimos promovem degeneração do citoesqueleto e morte neuronal. Atualmente, os compostos potenciais que atuam contra o acúmulo da proteína tau hiperfosforilada, incluem os inibidores de quinase que promovem a fosforilação. Estas cinases incluem GSK-3 (glicase-sintase-quinase-3) e CDK-5 (quinase-5 dependente de ciclina). No entanto, até o momento, poucas substâncias pertencentes a essa classe de compostos foram testadas em seres humanos. Entre as moléculas capazes de inibir a GSK-3, existe, por exemplo, o cloridrato de lítio, utilizado para alguns distúrbios mentais. No que se refere à doença de Alzheimer, observou-se que a administração crônica de lítio induz uma redução na hiperfosforilação da proteína tau e também leva a uma melhora no desempenho cognitivo.
Também o ácido valpróico, outro fármaco, foi capaz de inibir a GSK-3. Geralmente, o ácido valpróico é usado no tratamento da epilepsia, mas recentemente um grupo de cientistas britânicos sugeriu que este composto é capaz de reverter os estágios iniciais da doença de Alzheimer. Após uma série de experimentos realizados em modelos animais, que mostraram que a administração de ácido valpróico melhorou a memória e levou a uma redução na formação de placa, a comunidade científica também experimentou indivíduos afetados pela doença de Alzheimer.
Outro composto interessante parece ser o azul de metileno, um composto muito conhecido na prática de laboratório, já que é geralmente usado como um corante celular e de tecido. Na prática médica, no entanto, seu uso está relacionado ao cancro e cistite, enquanto na cozinha é usado como um corante. Foi observado que a administração oral de azul de metileno, conhecida sob o nome comercial de Rember ®, diminuiu o agravamento da memória em indivíduos com doença de Alzheimer.
O azul de metileno parece, portanto, ter propriedades anti-tau, impedindo a formação de emaranhados neurofibrilares devido à fosforilação anormal da proteína tau e, quando administrado a indivíduos afetados pela doença de Alzheimer, induz a estabilização da degeneração neuronal.
