Para enfrentar a primazia da epidemia mais mortal da história, além da praga negra de 1347, há também a chamada influência espanhola . Se o primeiro veio reduzir a população europeia de 30 para 50% em 3-4 anos, o segundo colheu mais vidas do que na Primeira Guerra Mundial.
A influência espanhola se espalhou para a Europa, Ásia e América do Norte imediatamente após o fim da "Grande Guerra", no período de dois anos de 1918-1919, devastando populações já severamente julgadas pelo conflito. Condições de vida precárias encorajaram a propagação da pandemia, que causou 50 milhões de mortes (75 milhões de acordo com outras fontes), afetando mais de um bilhão de pessoas. Para aumentar ainda mais o número de mortos, contribuiu o fato de que jovens adultos saudáveis pagaram o preço mais alto em termos de vidas perdidas.
A influência espanhola era assim chamada porque se acreditava que os primeiros casos haviam surgido na península ibérica. De fato, o vírus foi provavelmente trazido para a Europa por tropas dos EUA e encontrou terreno fértil para sua propagação em trincheiras superpovoadas e dilapidadas.
Responsável pela gripe espanhola foi o chamado vírus da gripe H1N1, o resultado de uma mutação espontânea do vírus da gripe comum. Essa mutação alterou significativamente os antígenos de superfície do vírus, tornando-o quase invisível para as células de memória desenvolvidas pelo organismo contra antígenos de influenza anteriores. Foi precisamente a falta de imunidade adquirida na população que tornou a influência espanhola tão letal.
Os vírus da influenza mudam muito rapidamente; mutações menores ocorrem quase todos os anos, tanto no vírus B como no A, enquanto as mutações mais importantes (como a que deu origem aos espanhóis) ocorrem a cada 10 a 30 anos apenas no vírus tipo A.
Não é coincidência que, 39 anos após a pandemia espanhola, em 1957, tenha surgido a pandemia de gripe asiática (H2N2, 70.000 mortes nos EUA), seguida em 1968 pela pandemia de Hong Kong (H3N2, 34.000 mortes nos EUA).
