Durante a fase folicular do ciclo ovariano, o crescimento e a diferenciação dos folículos são processos sujeitos a um equilíbrio delicado e preciso entre os níveis de hormônios circulantes e a produção de seus receptores nas células foliculares. Se os níveis de hormônios circulantes e a aparência de seus receptores coincidirem, o desenvolvimento folicular pode continuar; vice-versa, se esta condição não for atingida, os folículos sofrem degeneração e formação de corpos atrésicos do ovário.
A regulação hormonal é um mecanismo fundamental para controlar o ciclo ovariano.
Os hormônios que participam do complexo processo de feedback positivo e negativo para regular a foliculogênese são cinco:
- hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) secretado pelo hipotálamo
- Hormônio folículo-estimulante (FSH)
- hormônio luteinizante (LH)
- estrogênio
- progesterona
Os hormônios produzidos pela hipófise (FSH e LH) e os hormônios produzidos pelo ovário (estrogênio e progesterona) têm efeitos antagônicos (controle de feedback negativo).
Ao mesmo tempo, a fim de transformar a produção contínua de folículos primários no fenômeno periódico da ovulação, pelo menos dois mecanismos de feedback positivo devem intervir:
- fase antral: produção exponencial de estrogênio;
- fase pré-ovulatória: produção exponencial de FSH e LH.
Ovogênese e desenvolvimento folicular
O hormônio folículo-estimulante ( FSH ) é um hormônio protéico que é secretado pelo lobo anterior da hipófise e age nas gônadas. A secreção de FSH começa a aumentar nos últimos dias do ciclo menstrual e é maior durante a primeira semana da fase folicular. O aumento nos níveis de FSH permite o recrutamento de cerca de 10 folículos na fase antral (folículos de Graaf) para entrada no ciclo menstrual. Esses folículos, induzidos pela foliculogênese, competem uns com os outros pela dominação (um único óvulo maduro será liberado durante a ovulação).
O hormônio FSH se liga aos receptores das células da granulosa, promovendo seu crescimento e proliferação, resultando em um aumento no tamanho dos próprios folículos. Além disso, o próprio hormônio induz a expressão de receptores do hormônio luteinizante (LH) na membrana da célula granulosa no folículo em desenvolvimento.
Sob a influência da FSH, a enzima estrogênio sintase e o citocromo P450 são ativados, o que estimula as células da granulosa à secreção de estrógenos.
Este aumento nos níveis de estrogênio estimula a produção do hormônio liberador de gonadotropina ( GnRH ), que induz a liberação de gonadotrofinas FSH e LH do lobo anterior da hipófise, que exercem um efeito estimulante no crescimento folicular.
O hormônio luteinizante ( LH ) tem as seguintes ações:
- ativa a síntese de andrógenos pelas células da teca (camada mais externa das células da granulosa). Os andrógenos secretados são então levados para as células da granulosa para serem convertidos em estrogênios;
- estimula a proliferação, diferenciação e secreção das células foliculares da teca;
- aumenta a expressão de receptores de LH na membrana celular da granulosa.
Aumento de estrogênio
Dois ou três dias antes dos níveis de LH começarem a aumentar, tipicamente em torno do sétimo dia do ciclo, um dos folículos recrutados surge como dominante.
Os estrogênios realizam uma ação de retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e o lobo anterior da hipófise: o folículo dominante secreta estrogênio em grandes quantidades, a tal ponto que a produção de GnRH é suprimida, conseqüentemente inibindo a secreção de LH e FSH.
Esta diminuição na produção de hormônios LH e FSH leva à atresia (morte) da maioria dos folículos não dominantes.
Durante os estágios inicial e intermediário da fase folicular, os estrogênios promovem uma variedade de alterações fisiológicas em todo o corpo, incluindo mudanças no ambiente uterino característico da fase proliferativa.
Os mesmos hormônios também promovem as mudanças que preparam o corpo para os seguintes eventos do ciclo menstrual:
- durante toda a fase folicular, o aumento do nível de estrogênio no sangue estimula a formação de uma nova camada de endométrio e do miométrio do útero;
- eles induzem a expressão de receptores de progesterona nas células endometriais, ajudando o endométrio a responder aos níveis crescentes de progesterona durante a fase proliferativa tardia e ao longo da fase lútea.
Pico de LH e ovulação
Em baixas concentrações, os estrogênios inibem as gonadotrofinas, enquanto em altas concentrações estimulam sua liberação. Na fase folicular tardia, a produção de estrogênio aumenta exponencialmente, influenciando a atividade secretora do hipotálamo e do lobo anterior da hipófise, levando à estimulação da secreção do hormônio luteinizante (LH).
Esses eventos determinam um circuito de retroalimentação positiva: os níveis de LH aumentam, a secreção de estrogênio é ainda mais estimulada, portanto, a liberação do hormônio luteinizante é ainda mais promovida. A secreção de LH aumenta drasticamente, resultando em uma fase ascendente dos níveis plasmáticos de LH (pico pré-ovulatório de LH). Sob a influência do pico de LH, a atividade endócrina das células tecais é primeiramente estimulada e depois progressivamente extinta. Neste ponto, o hormônio LH faz com que essas células sintetizem hormônios progesterona.
Essas mudanças nas atividades endócrinas são acompanhadas pela recuperação da meiose e a maturação do citoplasma do oócito, culminando com a ovulação.
