A cisplatina é uma droga quimioterapêutica pertencente à classe dos agentes alquilantes . É considerado um poderoso agente antitumoral, a ponto de ser incluído na lista de medicamentos essenciais elaborada pela Organização Mundial de Saúde (World Health Organization);
Indicações terapêuticas
A cisplatina pode ser usada sozinha ou em combinação com outros agentes anticancerígenos, para o tratamento de vários tipos de câncer, incluindo:
- Câncer de ovário, avançado ou metastático;
- Câncer de bexiga, avançado ou metastático;
- Câncer testicular, avançado ou metastático;
- Câncer de pulmão de pequenas e não pequenas células, avançado ou metastático;
- Câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, avançado e metastático.
A cisplatina é particularmente eficaz no tratamento do câncer testicular: quando usado em combinação com a bleomicina (um antibiótico citotóxico) ou a vimblastina (um antimitótico), as chances de recuperação aumentam bastante.
A cisplatina também pode ser usada em combinação com a terapia Auger, um tipo especial de terapia de radiação que usa feixes de elétrons de baixa energia para irradiar as células malignas que compõem o tumor.
Estudos realizados e eficácia clínica
1. Terapia combinada com cisplatina no tratamento do câncer avançado de pulmão de não pequenas células
A cisplatina é freqüentemente usada em combinação com outras drogas anticâncer.
Este estudo foi realizado para estabelecer a eficácia e segurança das terapias combinadas com pemetrexedo, docetaxel e cisplatina.
Foi realizado em 97 pacientes com câncer avançado de pulmão de não pequenas células. Os pacientes foram divididos em dois grupos; um grupo recebeu cisplatina em combinação com pemetrexed (um agente antimetabólito ), enquanto o outro grupo recebeu cisplatina em combinação com docetaxel (um agente antimitótico ).
O estudo mostrou que as duas estratégias terapêuticas são igualmente eficazes. A terapia com pemetrexed e cisplatina, no entanto, mostrou uma taxa de incidência de efeitos colaterais - como leucopenia, anemia, trombocitopenia, náuseas e vômitos - significativamente menor do que a terapia com docetaxel.
2. Terapêutica combinada com cisplatina, fluorouracil e emulsão de elemi no tratamento do carcinoma gástrico avançado
O elemi é uma oleorresina que se obtém esculpindo o tronco de plantas pertencentes à família das Burseraceae .
Neste estudo, 64 pacientes - portadores de carcinoma gástrico avançado - foram submetidos a uma terapia combinada à base de cisplatina e fluorouracil, à qual foi adicionada a administração oral de uma emulsão de elemi. O estudo descobriu que a combinação droga-emulsão pode melhorar significativamente a eficácia curativa da terapia sem aumentar as reações adversas. Na terapia com apenas cisplatina e fluorouracil, de fato, a taxa de sobrevida de um ano foi de 45%; adicionando a emulsão, no entanto, a taxa de sobrevivência parece aumentar para 56%.
3. Mitigação dos efeitos colaterais causados pela cisplatina após a ingestão de óleo de vetiver
O uso de cisplatina, apesar de sua eficácia, é limitado devido aos pesados efeitos colaterais que ela acarreta.
O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos protetores do óleo de vetiver Java . A avaliação foi realizada em ratinhos albinos suíços que receberam óleo de vetiver oral durante sete dias antes da administração de cisplatina. Após esse período, o medicamento foi administrado. O estudo demonstrou atenuação significativa da toxicidade renal e mielossupressão induzida por cisplatina. Portanto, este estudo destaca propriedades protetoras interessantes do óleo de Vetiver para os efeitos colaterais induzidos pela terapia com cisplatina.
avisos
A cisplatina deve ser administrada sob a supervisão de um médico especializado na administração de agentes quimioterápicos anticancerígenos.
A droga é embalada em frascos escuros porque é fotossensível; deve, portanto, ser mantido longe da luz.
A cisplatina é capaz de reagir com alumínio metálico para formar um precipitado preto de platina. O medicamento, portanto, deve ser administrado evitando o uso de agulhas, seringas e cateteres contendo alumínio.
Antes, durante e após todo o período de tratamento, deve-se monitorar a quantidade renal, hepática, hematopoiética (quantidade de células sangüíneas) e eletrólitos séricos (cálcio, magnésio, sódio, potássio).
interações
A administração de cisplatina concomitantemente com outras substâncias nefrotóxicas (isto é, tóxicas para os rins) - tais como, por exemplo, cefalosporinas, aminoglicosídeos ou agentes de contraste - aumenta o efeito tóxico nos rins.
Durante e após o tratamento com cisplatina, recomenda-se a utilização com precaução de outros medicamentos excretados principalmente por via renal.
A administração concomitante de drogas ototóxicas (tóxicas ao ouvido) - como aminoglicosídeos e diuréticos de alça - pode intensificar a toxicidade da cisplatina no ouvido.
Ifosfamida (um agente alquilante antitumoral ) pode aumentar o risco de perda auditiva devido ao tratamento com cisplatina.
O uso simultâneo de agentes mielossupressores ou radioterapia pode aumentar a atividade mielossupressora da cisplatina.
Se a cisplatina é administrada em combinação com vimblastina ou bleomicina, pode causar o fenômeno de Raynaud.
A administração concomitante de cisplatina e docetaxel pode induzir efeitos neurotóxicos (tóxicos para o sistema nervoso) mais graves do que os induzidos pela ingestão única dos dois fármacos.
A eficácia da cisplatina pode ser reduzida pela ingestão de alguns agentes quelantes, como a penicilamina .
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais devido à administração de cisplatina podem variar de acordo com a dose administrada e dependendo se a droga é usada sozinha ou em combinação com quimioterapia. Além disso, há uma grande variabilidade de resposta, mesmo entre um indivíduo e outro.
Abaixo estão alguns dos efeitos colaterais do tratamento com cisplatina.
nefrotoxicidade
A cisplatina é extremamente nefrotóxica (tóxica para os rins), especialmente naqueles pacientes com disfunção renal pré-existente. A nefrotoxicidade da cisplatina é um efeito secundário limitante da dose : significa que este tipo de toxicidade reduz a dose de medicação que pode ser administrada ao paciente.
neurotoxicidade
A neurotoxicidade causada pela cisplatina é dose-dependente, isto é, aumenta com o aumento da dose de fármaco administrada. Pode ocorrer com o aparecimento de parestesia (perda de sensibilidade dos membros ou outras áreas do corpo), de arreflexia (perda total de reflexos) e perda de propriocepção, ou seja, perda da capacidade de perceber e reconhecer a posição do corpo no corpo. espaço.
É necessário realizar exames neurológicos regulares durante e após o tratamento com cisplatina.
ototoxicidade
Geralmente se manifesta na forma de zumbido (assobio, zumbido, farfalhar ou pulsação do ouvido) e / ou perda auditiva . A perda auditiva pode ser unilateral ou bilateral e tende a se tornar mais grave com doses repetidas. Não existem tratamentos eficazes para prevenir este efeito secundário, que pode ser mais pronunciado em crianças do que em adultos.
Um controle audiométrico cuidadoso deve ser realizado antes de iniciar a terapia com cisplatina e entre a dosagem.
mielossupressão
A cisplatina pode induzir mielossupressão, que é promover a supressão da medula óssea . Essa supressão se traduz em redução da hematopoiese (síntese reduzida de células sangüíneas).
A síntese diminuída de células sanguíneas pode levar a:
- anemia (quantidade reduzida de hemoglobina no sangue);
- leucopenia (número reduzido de glóbulos brancos) com consequente aumento da susceptibilidade à contracção de infecções ;
- trombocitopenia (número reduzido de plaquetas) com risco aumentado de hemorragia.
A mielossupressão é um efeito colateral dose-dependente .
Náusea e vômito
A cisplatina é um potente emetógeno (induz o vômito) e - a menos que sejam administrados medicamentos antieméticos (antivromitus) - esse efeito colateral quase sempre aparece.
Em geral, antieméticos (como o ondansentron ) em combinação com corticosteroides (como, por exemplo, dexametasona ) são usados para evitar esse efeito.
Distúrbios eletrolíticos
A cisplatina pode causar hipomagnesemia, hipocalemia e hipocalcemia, ou - respectivamente - uma diminuição nos níveis de magnésio, potássio e cálcio no sangue.
Cardiopatias
A terapia com cisplatina pode causar arritmias cardíacas, incluindo bradicardia e taquicardia . Em particular, estes efeitos foram observados quando a cisplatina é utilizada em combinação com outros fármacos citotóxicos.
A hipertensão pode ocorrer e, em alguns casos, o infarto do miocárdio pode ocorrer mesmo alguns anos após o término da terapia.
Doenças vasculares
É muito comum ocorrer flebite na área onde a cisplatina é injetada.
Isquemia cerebral ou miocárdica também pode ocorrer.
Distúrbios respiratórios
Após o tratamento com cisplatina, dispneia, insuficiência respiratória e, em alguns casos, pneumonia pode ocorrer.
Distúrbios hepato-biliares
A cisplatina pode causar alteração da função hepática e aumento dos níveis sanguíneos de transaminases (enzimas usadas como indicadores para detectar qualquer dano hepático) e da bilirrubina (pigmento amarelo contido na bile, produzido pelo catabolismo da hemoglobina).
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupções, úlceras e erupções cutâneas podem ocorrer na área onde a cisplatina foi injetada. Além disso, a alopecia pode ocorrer.
Mecanismo de ação
A cisplatina - como todos os agentes alquilantes - é capaz de formar ligações com os dois filamentos que compõem o DNA.
O DNA consiste em dois filamentos unidos um ao redor do outro para formar uma dupla hélice.
O DNA é composto de muitos monômeros, chamados nucleotídeos. Existem 4 tipos de nucleotídeos: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), que são combinados com casais exclusivos AT (adenina-timina) e CG (citosina-guanina) mantidos juntos por ligações de hidrogênio .
A seqüência de bases presentes ao longo da molécula de DNA carrega a informação genética.
A cadeia dupla de DNA consiste de quatro unidades fundamentais chamadas bases nitrogenadas : essas moléculas são citosina, timina, adenina e guanina. A cisplatina exerce sua ação citotóxica pela ligação a um átomo de nitrogênio presente na estrutura da guanina, mas é capaz de formar ligações também com a adenina. A ligação da cisplatina às fitas de DNA impede que ela seja transcrita e replicada, condenando as células a atenderem ao mecanismo de morte celular programado ( apoptose ).
Instruções de uso - Posologia
A cisplatina é um líquido claro, amarelo claro. Administração geralmente ocorre por infusão intravenosa durante 6-8 horas.
A dose de cisplatina administrada depende do tipo de tumor a ser tratado e se a droga é usada sozinha ou em combinação com outras drogas.
monoterapia
A monoterapia com cisplatina pode ser administrada de duas formas diferentes:
- Dose única, numa quantidade que varia de 50 a 120 mg / m2 de superfície corporal a cada 3-4 semanas;
- Doses fracionadas, numa quantidade que varia de 15 a 20 mg / m2 por dia, durante cinco dias consecutivos, a cada 3-4 semanas.
Estas doses podem ser administradas a adultos e crianças.
Quimioterapia combinada
Se a cisplatina for usada em combinação com quimioterapia, a dose administrada deve ser reduzida. Geralmente, a dose habitual é de 20 mg / m2 ou mais, administrada em dose única a cada 3-4 semanas.
No caso do tratamento do câncer do colo do útero, a cisplatina é geralmente usada em combinação com a radioterapia. Neste caso, a dose habitual é de 40 mg / m2 por semana durante seis semanas.
Devido à toxicidade renal da cisplatina, a dose administrada deve ser diminuída em doentes com disfunção renal.
Para evitar, ou pelo menos conter, danos nos rins causados pela cisplatina, os pacientes devem ser hidratados com soluções contendo cloretos. O diurético salino ou o manitol podem ser administrados para promover a excreção continuada do fármaco durante e após a terapia.
Gravidez e aleitamento
Existem dados insuficientes sobre o uso de cisplatina por mulheres grávidas, mas suspeita-se que possa causar defeitos congênitos graves.
Estudos em animais mostraram, no entanto, toxicidade reprodutiva e carcinogenicidade transplacentária . A cisplatina pode, portanto, ser tóxica para o feto quando administrada a uma mulher grávida, por isso é altamente recomendável evitar seu uso.
Precauções de ambos os sexos devem ser tomadas durante o tratamento com cisplatina e por pelo menos seis meses após o final do procedimento para evitar a gravidez.
Como a cisplatina também é excretada pelo leite materno, ela não é recomendada durante o aleitamento.
Contra-indicações
O uso de cisplatina é contra-indicado em pacientes alérgicos ao próprio medicamento ou a outros compostos que contenham platina.
A cisplatina é contraindicada em pacientes com mielossupressão, em pacientes com disfunção renal e em pacientes desidratados. Também é contra-indicado em pacientes com deficiência auditiva.
Descoberta da cisplatina
Como muitas das descobertas que revolucionaram o mundo da química e da medicina, a descoberta da cisplatina citotóxica também aconteceu por acaso.
Originalmente, a cisplatina foi descrita pela primeira vez em 1845 pelo químico italiano Michele Peyrone e, durante muito tempo, ficou conhecida como "cloreto de peyrona".
O experimento foi realizado em culturas bacterianas de Escherichia coli incubadas em meio de cultura contendo cloreto de amônio (necessário para o crescimento bacteriano) dentro de uma câmara contendo dois eletrodos de platina.
Os cientistas notaram que quando o campo elétrico foi aplicado, houve uma parada da replicação bacteriana. O crescimento das bactérias não foi interrompido, mas elas não cresceram mais de maneira normal, mas de forma anormal. Os cientistas deduziram que, aplicando o campo elétrico, foram geradas espécies químicas que poderiam alterar o crescimento bacteriano e bloquear a replicação. Os estudos de Rosenberg continuaram até que ele percebeu que a ação citotóxica era devido à formação de um complexo organometálico: cisplatina .
Posteriormente, numerosos estudos foram realizados para avaliar o potencial da cisplatina no tratamento de tumores.
Em dezembro de 1978, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos aprovou o uso da cisplatina para o tratamento do câncer testicular e ovariano, e o ano seguinte foi aprovado em outros países europeus.
