O objetivo da terapia farmacológica da doença de Parkinson é substituir a deficiência de dopamina no nível do estriado, mimetizando a estimulação fisiológica. Sabe-se que o tratamento principal consiste na administração de levodopa, que tem a função de aumentar a concentração de dopamina no cérebro .
Os efeitos positivos da levodopa são orientados para os sintomas motores da doença, mas muitas vezes esta droga é responsável pelo aparecimento das discinesias mencionadas nos parágrafos anteriores. É por isso que tendemos a adiar o tratamento com levodopa, tanto quanto possível.
Infelizmente, até hoje os remédios para Parkinson são sintomáticos e não são capazes de levar à remissão da doença.
drogas
Para mais informações: Medicamentos para o tratamento da doença de Parkinson
Os medicamentos mais utilizados serão descritos abaixo:
- Levodopa : (L-3, 4-di-hidroxifenilalanina ou L-dopa), é o precursor fisiológico da dopamina e, por essa razão, é capaz de melhorar os sintomas da doença de Parkinson. Infelizmente, os efeitos colaterais motores e não motores limitam fortemente seu potencial terapêutico. Apesar de tudo, após 40 anos de uso clínico, ainda é o tratamento ideal para a doença de Parkinson. Geralmente é administrado por via oral e parte de sua absorção ocorre no nível proximal do duodeno, do qual, graças a um sistema de transporte ativo, alcança a corrente sanguínea. Para se espalhar no sistema nervoso central, a levodopa deve atravessar a barreira hematoencefálica. Isto é permitido por um sistema de transporte saturável, dependente de sódio, comum a outros aminoácidos aromáticos.
O grau de absorção intestinal depende do tipo de formulação utilizada (comprimidos ou forma líquida), mas também do grau de enchimento e esvaziamento gástrico. Existem fatores limitantes que podem afetar negativamente a passagem do medicamento para o sistema nervoso central, como refeições ricas em proteínas (devido à competição que pode ocorrer entre outros aminoácidos no intestino e levodopa). Por exemplo, outros fatores limitantes podem ser a atividade física, porque reduz o fluxo sanguíneo mesentérico, a idade do indivíduo (por exemplo, nos idosos a levodopa é mais absorvida) e a velocidade de trânsito dos comprimidos no intestino. Finalmente, uma velocidade reduzida de esvaziamento gástrico e a ingestão de drogas anticolinérgicas causam um atraso no alcance da taxa plasmática de levodopa.
Após a absorção, a levodopa desaparece rapidamente da corrente sanguínea e é principalmente metabolizada ao nível periférico pelas dopa-descarboxilases, que são encontradas no fígado, intestinos e capilares. Sabe-se agora que, ao contrário da L-dopa, a dopamina é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica devido à sua estrutura química. Permanecendo então no nível periférico, causa efeitos adversos como náusea, vômito e hipotensão ortostática. Isto induz o aumento da dose de levodopa para obter um benefício terapêutico.
Para ultrapassar este problema, foram formulados inibidores da dopa-descarboxilase periférica, como a beserazida e a carbidopa, que devem ser administrados em combinação com a levodopa, a fim de melhorar a absorção e passar para o sistema nervoso central. Estes inibidores, portanto, permitem reduzir a dose diária de droga usada. Como apenas 1-3% da levodopa administrada é capaz de atingir o sistema nervoso central (onde é transformada em dopamina), a quantidade disponível para realizar sua ação no nível do estriado é muito pequena; Por conseguinte, preparações de libertação lenta foram formuladas para melhorar as propriedades farmacológicas do medicamento. Estas formulações permitem manter os níveis de dopamina estriados mais estáveis possíveis e reduzir as flutuações motoras dos pacientes afetados pela doença de Parkinson. A principal vantagem dessas drogas de liberação lenta é que elas aumentam o efeito da droga e melhoram a mobilidade noturna e matinal. As duas principais formulações de liberação lenta são Madopar ®, que consiste em levodopa e beserazida na proporção de 4: 1, e Sinemet ®, que contém a combinação de levodopa e carbidopa na combinação de 4: 1.
Existem também preparações que têm uma rápida absorção, como o Madopar dispersível e solúvel em água. Alcança rapidamente o local de absorção e permite resolver os chamados períodos "off" pós-prandiais. Uma das vantagens desse tipo de preparo é o fato de poder ser utilizado em pacientes com problemas de deglutição e oferecer uma resposta de ação rápida.
Outros tipos de formulações através das quais a levodopa pode ser administrada, podem variar de paciente para paciente, dependendo dos efeitos adversos que o indivíduo apresenta. Recorde-se que uma preparação farmacêutica que permite a administração transdérmica de levodopa foi recentemente patenteada. Esta preparação seria capaz de proporcionar a penetração continuada do fármaco através da pele, estabilizando a sua concentração na corrente sanguínea e, assim, excedendo os limites devido à administração não contínua de levodopa.
O indivíduo que sofre de doença de Parkinson, após o tratamento com levodopa, passa um primeiro período chamado " lua de mel terapêutica ", que dura de 2 a 5 anos, onde a terapia controla quase totalmente os sintomas e o indivíduo desempenha um vida quase normal. De facto, o fármaco é eficaz em qualquer indivíduo que sofra de doença de Parkinson, independentemente da duração, gravidade e idade de início da doença. Posteriormente, no entanto, há uma fase em que há uma diminuição na eficácia da levodopa, conseqüentemente, há um agravamento dos sintomas da doença. No entanto, ainda hoje, em comparação com outras terapias dopaminérgicas disponíveis, a terapia de reposição de dopamina com levodopa está, no entanto, associada a uma maior melhora na função motora e a uma maior desaceleração na progressão da incapacidade. Além disso, a levodopa é uma das drogas mais bem toleradas, particularmente em indivíduos idosos.
Outra classe de drogas usadas no tratamento da doença de Parkinson é a dos agonistas da dopamina, que estimulam diretamente os receptores de dopamina localizados no nível pós-sinapse, sem precisarem ser convertidos em dopamina anteriormente. Essas drogas são representadas por um grupo heterogêneo de moléculas, subdivididas de acordo com sua estrutura química em dois subgrupos, ergolina e não-ergolina . Vamos vê-los em detalhes.
- Bromocriptina, conhecida pelo nome comercial PARLODEL ®: é um alcalóide da ergotamina que estimula principalmente os receptores D2, serotonérgicos e noradrenérgicos do tronco cerebral. O uso dessa droga ocorre por via oral, caracterizado por rápida absorção; a excreção ocorre na bile. Uma dose única de bromocriptina é suficiente para alcançar uma melhora clínica no paciente 30 a 60 minutos após a administração. É, portanto, uma droga eficaz tanto em doses baixas quanto altas, onde, entretanto, a manifestação de efeitos colaterais é dose-dependente. Entre os efeitos colaterais mais freqüentes da bromocriptina, há náusea, vômito, hipotensão ortostática, alucinações, confusão mental e vasoespasmo nas extremidades. Em comparação com a monoterapia, o seu uso em associação com a levodopa é preferível.
- Lisurida (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): é um alcalóide ergk semi-sintético solúvel em água que estimula os receptores pós-sinápticos D2 no estriado. Também age como um antagonista parcial de D1 e agonista fraco em relação ao 5-HT pós-sináptico. Também neste caso a administração oral é planejada e a droga é caracterizada pela boa absorção. O efeito dura de 2 a 4 horas. O lisurida é usado por via oral tanto em monoterapia como em combinação com outras drogas e é muito eficaz na redução dos sintomas da doença de Parkinson, incluindo tremor. O lisuride também pode ser usado por via subcutânea ou intravenosa, resultando em flutuações motoras e efeitos colaterais reduzidos.
Enquanto a presença de dopamina pré-sináptica é necessária devido à ação da bromocriptina, a ação do lisuride é independente.
- Pergolide (NOPAR®): derivado ergol semissintético, estruturalmente semelhante à bromocriptina, mas com longa duração de ação (acima de 16 horas). Pergolide estimula D2 e fracamente também D1, e isso melhora a sua eficácia, porque tem efeitos positivos sobre as flutuações motoras. No entanto, ao longo do tempo, parece que a pergolida perde eficácia, talvez devido a um mecanismo de regulação negativa dos receptores dopaminérgicos.
- Cabergolina (CABASER®, DOSTINEX®): agonista da ergolina dos receptores D2 e D1 e agonista do receptor 5HT fraco. Tem uma meia-vida variando de 24 a 65 horas, então a vantagem seria manter níveis farmacológicos constantes e prolongados. O uso é para administração oral, em que há uma boa absorção no trato gastrointestinal. Foi particularmente útil quando administrado em combinação com a levodopa, porque juntos os dois fármacos causam uma redução no período de "off", que é particularmente útil nos estádios avançados da doença de Parkinson. Também foi observado que a monoterapia é eficaz nos estágios iniciais da doença, mesmo se após cinco anos, cerca de 64% dos pacientes necessitarem do uso de cabergolina combinada com levodopa.
- Apomorfina : agonista seletivo dos receptores D1 e D2. A administração é subcutânea ou intravenosa e está associada a pequenas doses de levodopa. Tem uma meia-vida de 40-50 minutos, o efeito se manifesta rapidamente e dura de 45 a 90 minutos. A apomorfina também é usada em ensaios clínicos para diagnosticar síndromes parkinsonianas. No início da terapia, efeitos colaterais como náusea, vômito, sonolência e hipotensão podem ocorrer, e é por isso que ela é geralmente usada em combinação com a domperidona, um antagonista seletivo dos receptores D2 periféricos, com ação antiemética.
- Ropinirole (REQUIP ®): agonista seletivo potente dos receptores D2 e D3, com meia vida de cerca de seis horas. Atinge a concentração plasmática em 90 minutos. A absorção oral é rápida e a droga tem uma biodisponibilidade de 55%, pois está sujeita ao metabolismo hepático de primeira passagem. É muito bem tolerado e é eficaz tanto nos estágios iniciais, onde é usado como monoterapia e nos estágios avançados da doença de Parkinson, onde é usado em combinação com a levodopa.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): agonista seletivo para receptores D3. É usado por via oral e tem uma boa absorção no nível gastrointestinal. Este medicamento tem uma meia-vida de 8-12 horas e uma biodisponibilidade de mais de 90%. A terapêutica com levodopa e pramipexol nos estádios avançados da doença induz uma diminuição dos sintomas da doença de Parkinson em 27-30%. Embora a droga tenha boa tolerabilidade, existem vários efeitos colaterais, como sonolência, náusea, hipotensão e alucinações.
Também foi demonstrado que alguns agonistas da dopamina parecem ter propriedades neuroprotetoras, na prática, eles parecem retardar a progressão da neurodegeneração, mas sem remover as causas da doença.
Em conclusão, drogas agonistas dopaminérgicas têm eficácia moderada e sintomas motores lentos. O problema é determinado pelo fato de causarem efeitos colaterais como distúrbios gastrintestinais, doenças cardiovasculares, fibrose, sonolência e, em comparação com a levodopa, maior freqüência de problemas psiquiátricos. Observou-se que o uso desses medicamentos parece estar relacionado a transtornos do controle dos impulsos, como o jogo patológico, a hipersexualidade e o transtorno alimentar descontrolado, que ocorrem em aproximadamente 13 a 17% dos casos. pacientes que usam esta terapia. Por esta razão, o tratamento começa com doses baixas e depois vai para dosagens mais elevadas gradualmente.
Entre as drogas para o tratamento da doença de Parkinson, existem também os inibidores da monoamina oxidase . MAOs (monoamina oxidase) são enzimas localizadas na membrana externa da mitocôndria que têm a função de catalisar a desaminação oxidativa de aminas exógenas e endógenas, incluindo dopamina, serotonina e noradrenalina. As MAOs podem existir em 2 isoformas: MAO-A, localizadas nas terminações nervosas adrenérgicas e serotoninérgicas central e perifericamente, e MAO-B, consistindo de isoenzimas mais expressas no cérebro e nos gânglios da base. Eles têm a função de converter a dopamina em ácido 3, 4-diidroxifenilacético inativo. Portanto, a redução do catabolismo da dopamina por MAOs pode induzir um aumento no tônus dopaminérgico. Em particular, os inibidores selectivos das isoformas da MAO-B parecem ser melhores para o tratamento da doença de Parkinson. Além disso, também foi demonstrado que a inibição de tais isoenzimas reduz a formação de peróxidos derivados do metabolismo da dopamina e com isso a produção de radicais livres e o estresse oxidativo no nível da substância negra.
Sem entrar em detalhes, as drogas mais utilizadas, como os inibidores da MAO-B, são:
- selegilina, DEPRENYL ®, JUMEX ®. A selegilina demonstrou retardar a progressão da doença de Parkinson ao permitir a redução da dose de levodopa. Também é eficaz para sintomas motores nos estágios iniciais da doença. No entanto, a melhoria não dura ao longo do tempo.
- Rasagilina, um medicamento que também demonstrou ter ação neuroprotetora, não devido à inibição da MAO-B.
Outra categoria de drogas usadas para a doença de Parkinson é dada pelos inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), enzimas onipresentes no organismo mais comumente encontradas no citoplasma e na membrana plasmática das células pós-sinápticas. As COMTs estão envolvidas no metabolismo central da dopamina e no metabolismo periférico da levodopa, conseqüentemente, sua inibição causa um aumento considerável nos níveis de L-DOPA periférico e central e um bloqueio do catabolismo central da dopamina.
Os inibidores da COMT são utilizados no tratamento de pacientes com doença de Parkinson que apresentam uma resposta flutuante à levodopa, devido à sua capacidade de manter níveis plasmáticos de dopamina mais estáveis. Estes incluem o Entacapone ou COMTAN ® e o Tolcapone ou TASMAR®.
A deficiência de dopamina, típica da doença de Parkinson, induz a hiperatividade colinérgica. Por esse motivo, os anticolinérgicos foram os primeiros fármacos a serem utilizados no tratamento de déficits motores ligados à doença. A ação dessas drogas parece estar correlacionada com o desequilíbrio criado entre a acetilcolina e a dopamina no estriado. No entanto, estes fármacos têm uma eficácia clínica modesta, principalmente direccionada para a rigidez muscular e tremor, ao mesmo tempo que apresentam um efeito bastante fraco na acinesia e no comprometimento estrutural. Entre os anticolinérgicos mais utilizados estão o ARTANE®, o AKINOETON®, o DISIPAL® e o KEMADRIN®.
Antagonistas glutamatérgicos também têm sido estudados como drogas potenciais para o tratamento da doença de Parkinson. De fato, a perda de dopamina que ocorre na doença também pode causar hiperatividade glutamatérgica nos receptores NMDA e não-NMDA localizados nos gânglios da base. Esta hiperatividade afeta o déficit motor da doença de Parkinson. Entre essas drogas, encontramos a amantadina ou MANTADAN ®, que atua bloqueando os receptores glutamatérgicos NMDA e estimulando a liberação de dopamina.
Finalmente, foi demonstrado que os receptores de adenosina e dopamina interagem nos gânglios da base de maneira oposta, de modo que, ao bloquear os receptores de adenosina A2A, a resposta mediada pela dopamina é amplificada. Foi também observado que os receptores A2A estão co-localizados com receptores D2 dopaminérgicos em neurónios pálidos ao estriado. Para o tratamento da doença de Parkinson, os antagonistas do receptor A2A (istradefillin) foram, portanto, propostos.
