Medicamentos para dormir
As drogas sedativas hipnóticas - comumente chamadas de " remédios para dormir " - são usadas para tratar a insônia. De fato, essas drogas são capazes de promover e facilitar o início e a manutenção do sono.
Geralmente, os efeitos terapêuticos dos sedativos hipnóticos são dependentes da dose, isto é, dependem da quantidade de droga administrada.
Em doses baixas, os sedativos hipnóticos induzem a sedação, em doses mais altas causam hipnose (isto é, sono) e - aumentando ainda mais a dose - podem ser usados na anestesia cirúrgica.
Freqüentemente, os sedativos hipnóticos estão associados a drogas ansiolíticas. No entanto, não é correto fazer tal associação; De fato, muitos sedativos hipnóticos também têm atividade ansiolítica, mas nem todos os ansiolíticos induzem a sedação.
As drogas sedativas hipnóticas têm sido - e ainda são - amplamente estudadas, pois estamos constantemente procurando por efeitos colaterais mais seguros, eficazes e menos.
O medicamento hipnótico ideal deve possuir certas características. Essas características são:
- Bom índice terapêutico;
- Velocidade de absorção;
- Rapidez na indução do sono;
- Indução de um sono qualitativa e quantitativamente similar ao sono fisiológico;
- Ausência de efeitos residuais ao despertar;
- Ausência de metabólitos ativos decorrentes do metabolismo da droga que podem causar efeitos residuais;
- Ausência de insônia rebote ou insônia rebote, ou seja, quando o tratamento com a droga é interrompido, o reaparecimento agravado de insônia (insônia rebote ou rebote) não deve ocorrer. Este efeito se manifesta sobretudo quando a terapia é interrompida abruptamente, portanto, a interrupção gradual do tratamento é sempre recomendada;
- Ausência de dependência física e psíquica;
- Ausência de dependência;
- Nenhuma interação com etanol. De fato, os efeitos sedativos de muitos hipnóticos são grandemente aumentados pela ingestão contemporânea de álcool. Essa associação pode causar - consequentemente - um agravamento dos efeitos adversos induzidos pelas próprias drogas;
- Ausência de depressão respiratória;
- Ausência de efeitos na memória.
Na realidade, o hipnótico ideal ainda não existe, embora a pesquisa tenha dado muitos passos nesse campo.
Em todo caso, para entender como a busca pelo ideal hipnótico se desenvolveu ao longo do tempo, é útil conhecer o sono e os fatores que o influenciam.
Estágios do sono
Inicialmente, acreditava-se que o sono era apenas um processo passivo.
Com a descoberta do eletroencefalograma (ECG) no final da década de 1920, foi possível estudar a atividade elétrica cerebral durante o sono. Assim, descobriu-se que o sono não era, de modo algum, um processo passivo, mas que era constituído pela alternância de um estado passivo e um estado caracterizado por uma atividade cerebral fraca.
Após os numerosos estudos realizados, chegamos à definição de três estados bem definidos:
- Estado de vigília ;
- Sono de ondas lentas (sono com movimentos oculares não rápidos, também conhecidos como fase de sono NREM ou não-REM);
- Paradoxo do sono (sono com movimentos oculares rápidos, também conhecido como fase do sono REM ).
A fase do sono NREM é dividida em quatro etapas:
- Etapas 1 e 2, caracterizadas por um sono leve;
- Estádios 3 e 4, caracterizados por um sono mais profundo.
O sono REM, por outro lado, é a fase em que é memorizado, ordenado e aprendido.
Em um adulto normal, o sono começa com a fase NREM. Esta fase tem uma duração média de cerca de 70 a 90 minutos. Após esse período, a fase REM começa com uma duração aproximada de 15 a 20 minutos. No final da fase REM, termina o primeiro ciclo de sono, que dura de 90 a 120 minutos. Então, há outros ciclos que gradualmente aumentam a fase REM em detrimento do NREM e assim por diante até o despertar.
Qualquer condição ou fator que leve a alterações desse ciclo normal do sono leva a fenômenos compensatórios do sono REM ou NREM nas noites subseqüentes.
Há muitos fatores que podem influenciar o sono, que atuam em diferentes regiões do cérebro, embora - até hoje - o papel de cada uma das regiões do cérebro envolvidas no sono não seja completamente claro.
Compreender como certos fatores afetam o sono não é útil apenas para entender o mecanismo de ação dos hipnóticos, mas também esclarece por que existem drogas - que nada têm a ver com hipnóticos - com atividade sedativa. Essas drogas incluem neurolépticos, antidepressivos, antipsicóticos e anti-histamínicos.
Tipos de insônia
A insônia é um distúrbio do sono que afeta homens e mulheres. No entanto, tem uma maior taxa de incidência em mulheres.
A insônia pode ser definida como insônia primária (quando a causa é desconhecida) ou insônia secundária (quando é devido a outras causas, incluindo estresse, uso de drogas, distúrbios psiquiátricos ou outras doenças). O mais comum é a insônia secundária.
A insônia pode ser classificada de acordo com sua duração:
- Insônia transitória, quando dura menos de três dias;
- Insônia de curta duração, cuja duração varia de três dias a três semanas;
- Insônia a longo prazo, cuja duração é superior a três semanas.
Portanto, para fazer um diagnóstico correto de insônia, é necessária uma avaliação do "período de sono" e do número de noites em que a própria insônia ocorre.
Fatores que influenciam o sono
Entre os vários fatores endógenos que influenciam o sono, encontramos neurotransmissores e moduladores neuro - hormonais .
Abaixo estão brevemente ilustrados os principais expoentes dessas duas categorias de substâncias endógenas que regulam os estados de sono e vigília.
catecolaminas
Supõe-se que as catecolaminas - particularmente a noradrenalina e a dopamina - estejam envolvidas no estado de vigília e no sono REM.
A esse respeito, vários estudos foram realizados que trouxeram à luz mecanismos interessantes, embora ainda não esteja completamente claro como as catecolaminas afetam o sono. De qualquer forma, os resultados desses estudos estabeleceram que:
- Alguns agonistas do receptor α1 para a noradrenalina diminuem o sono REM, enquanto os antagonistas deste receptor aumentam-no;
- A clonidina (um medicamento usado no tratamento da hipertensão), que é um agonista do receptor α2 da norepinefrina, está envolvida na indução do sono, mas é capaz de inibir os estágios 3 e 4 do sono NREM;
- O estado de vigília parece ser mantido através da ativação de receptores dopaminérgicos D2, enquanto uma diminuição na atividade desses receptores promove o início do sono;
- Os receptores de dopamina D1 estão envolvidos na regulação do sono REM, mas não afetam seu início e manutenção.
serotonina
No início, acreditava-se que a serotonina (5-HT) promoveu o sono e preveniu o despertar. De fato, alguns estudos mostraram que esse não é o caso. De facto, os agonistas do receptor 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3 para a serotonina aumentam o estado de vigília e inibem o sono. Em contraste, os antagonistas dos receptores 5-HT2 favorecem um aumento no sono NREM e uma diminuição no sono REM.
Além disso, uma teoria tem sido proposta de que os receptores 5-HT1A e os receptores 5-HT2 afetam o sono à medida que promovem a liberação de certos moduladores pelo hipotálamo.
histamina
A histamina (H) também parece estar envolvida no estado de vigília e no sono REM.
Em particular, os agonistas do receptor da histamina H1 e os antagonistas do receptor H3 aumentam o estado de vigília. Por outro lado, os antagonistas dos receptores H1 e dos agonistas do receptor H3 diminuem a vigília.
Os receptores H2 também parecem estar envolvidos na regulação do sono.
acetilcolina
O sistema colinérgico está envolvido no estado de vigília e na indução do sono REM.
Estudos em animais mostraram que os agonistas colinérgicos e os inibidores da acetilcolinesterase (uma enzima responsável pelo metabolismo da acetilcolina) são capazes de induzir o sono REM, passando primeiro pelo sono NREM.
A administração de antagonistas colinérgicos, por outro lado, dificulta a transição do sono NREM para o sono REM.
adenosina
Alguns estudos mostraram que a adenosina é capaz de atuar como um neurotransmissor no ciclo de sono-vigília dos mamíferos. De fato, a estimulação dos receptores de adenosina A1 induz um efeito hipnótico com um aumento no sono NREM e no sono REM.
Em apoio a esta teoria é o fato de que as metilxantinas (como a cafeína e a teofilina) são capazes de bloquear os receptores da adenosina centralmente, dificultando o início do sono e aumentando o estado de vigília.
Ácido am-aminobutírico (GABA)
O ácido γ-aminobutírico é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. O GABA desempenha suas funções biológicas ligando-se a seus receptores específicos, GABA-A, GABA-B e GABA-C.
Quase todos os fármacos sedativos hipnóticos utilizados actualmente são agonistas do receptor GABA-A e - como tal - activam o receptor promovendo a cascata de sinal inibitório induzida pelo próprio GABA.
Hormona de crescimento e prolactina
O hormônio do crescimento (GH) e a prolactina (PRL) parecem ser os hormônios mais envolvidos na regulação do sono.
Em indivíduos adultos normais, o nível de GH é mantido baixo. No entanto, na fase do sono NREM, há um aumento na secreção desse hormônio. Parece haver uma correlação entre a quantidade de GH secretada e a duração do sono NREM.
Esta teoria encontra apoio em alguns estudos realizados em pessoas idosas em boa saúde. Nestes indivíduos, de fato, uma redução da secreção de GH paralela à diminuição do sono NREM foi observada. Este fato também poderia explicar a diminuição do sono que é freqüentemente observada em pessoas idosas.
Quanto à prolactina, no entanto, parece que o início do sono estimula sua secreção. De fato, parece que existe uma relação recíproca entre a secreção de PRL e o início do sono REM ou o início de episódios de despertar noturno.
melatonina
A melatonina influencia o ritmo circadiano e o ciclo do sono. É sintetizado pela glândula pineal (ou epífise) e é secretado durante o sono. A concentração plasmática normal de melatonina durante o sono é de 100-200 pg / ml.
São conhecidos três tipos de receptores de melatonina, MT1, MT2 e MT3.
O receptor MT1 está envolvido na indução do sono, enquanto parece que o receptor MT2 está envolvido na regulação do ritmo circadiano.
Classificações de sedativos hipnóticos
Existem vários tipos de drogas que têm atividade hipnótica. Abaixo estão as principais classes de sedativos hipnóticos usados para o tratamento da insônia.
barbitúricos
Barbitúricos são o primeiro tipo de drogas sedativas hipnóticas usadas.
Os barbitúricos exercem uma ação depressiva no nível cerebro-espinhal e deprimem a atividade neuronal, a atividade muscular lisa, o músculo esquelético e o músculo cardíaco.
Os efeitos induzidos pelos barbituratos são dependentes da dose. De fato, dependendo do tipo, quantidade e via de administração escolhida, os barbitúricos podem ser usados como sedativos hipnóticos, como anticonvulsivantes ou como anestésicos.
Os barbitúricos realizam sua ação aumentando a transmissão de GABA. Em particular, os barbituratos ligam-se ao local da picrotossina presente no receptor GABA-A.
A picrotossina é uma fitotoxina extraída da planta trepadora Anamirta cocculus.
Esta toxina tem propriedades convulsivas e exerce uma ação excitante no centro da respiração e no centro vasomotor do cérebro. Um dos usos terapêuticos da picrotossina é precisamente o tratamento da intoxicação aguda por barbitúricos.
No entanto, os barbitúricos raramente são usados como sedativos hipnóticos, devido ao estreito índice terapêutico e à depressão excessiva que exercem no sistema nervoso central. Além disso, esses medicamentos alteram o transporte de açúcares e são potentes indutores de enzimas hepáticas, o que os torna a causa de possíveis interações medicamentosas com outros medicamentos. Para concluir, os barbitúricos induzem dependência física e psíquica e tolerância.
Pelas razões mencionadas acima, os barbitúricos são mais amplamente usados como anestésicos e como antiepilépticos (como, por exemplo, o fenobarbital, que é usado como anticonvulsivante).
benzodiazepinas
Os benzodiazepínicos são drogas com propriedades hipnóticas, sedativas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e anestésicas.
Os benzodiazepínicos - como barbitúricos - também agem aumentando a transmissão GABAérgica. No receptor GABA-A existe um sio de ligao especico para as benzodiazepinas (BZR) ao qual est ligadas. Uma vez que a ligação é estabelecida, o receptor é ativado e há um aumento nos sinais inibitórios induzidos pelo próprio GABA.
Os benzodiazepínicos aumentam o sono total e as fases 3 e 4 do sono NREM. No entanto, existe uma ligeira supressão na fase REM.
As benzodiazepinas podem ser classificadas de acordo com a meia-vida plasmática:
- Meia-vida curta ou muito curta (2-6 horas), esta categoria inclui triazolam e midazolam;
- Meia-vida intermediária (6-24 horas), esta categoria inclui oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam e temazepam;
- Meia-vida longa (1-4 dias), esta categoria inclui clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam e bromazepam.
Deve-se notar, no entanto, que os benzodiazepínicos também podem induzir dependência física, dependência psíquica e tolerância. No entanto - comparado aos barbitúricos - eles têm um índice terapêutico menos restrito.
Z drogas ou drogas Z
Estas drogas são agonistas do receptor GABA-A e possuem uma estrutura não benzodiazepínica. Seu mecanismo de ação, no entanto, é superponível ao de benzodiazepínicos, por isso às vezes são chamados de drogas do tipo benzodiazepínico.
Drogas pertencentes a esta categoria possuem estruturas químicas completamente diferentes umas das outras; O que os une é o fato de que todos os seus nomes começam com a letra Z (daí o nome Z drogas). Essas drogas são:
- Zolpidem, do ponto de vista químico, esta droga é uma imidazopiridina;
- Zaleplon, do ponto de vista químico é uma pirazolopirimidina;
- Zopiclone, do ponto de vista químico é uma ciclopirrolona. Inicialmente, o zopiclone era comercializado como racêmico, mas - como a atividade sedativa é dada apenas pelo Santiomere S - nos Estados Unidos, apenas o enantiômero puro com o nome de Eszopiclone é comercializado.
Essas drogas - embora tenham o mesmo mecanismo de ação - têm um perfil farmacocinético diferente, uma biodisponibilidade diferente, um volume de distribuição diferente e um tempo de meia-vida diferente.
Comparado aos benzodiazepínicos, parece que os fármacos Z têm menor capacidade de induzir dependência e menor potencial de abuso.
Agonistas do receptor de melatonina MT1
Como mencionado acima, o receptor de melatonina MT1 está envolvido na indução do sono.
Após numerosas pesquisas, foram feitas mudanças na estrutura química da melatonina para obter ramelteon . Este composto é um potente e seletivo agonista do receptor de melatonina MT1 e é capaz de reduzir o tempo necessário para adormecer. No entanto, o ramelteon tem uma semivida plasmática curta, portanto, não é tão eficaz na manutenção do sono.
Em comparação com os agonistas do receptor GABA-A, no entanto, o ramelteon não deprime as funções cognitivas, a memória ou a concentração nas doses terapêuticas habituais. Além disso, parece que não é suscetível a abusos.
melatonina
Embora a melatonina seja uma substância endógena produzida pela glândula pineal, existem preparações farmacêuticas que a contêm. É comercializado principalmente como uma substância capaz de reconciliar o sono.
Hidrato de cloral
Este composto foi introduzido como um sedativo hipnótico nos anos 50 e 60, como foi capaz de induzir o sono rapidamente e foi bastante eficaz, mesmo em sua manutenção.
O mecanismo do cloral é semelhante ao dos barbitúricos. O sono aparece após uma hora da ingestão do medicamento e pode durar de 4 a 8 horas. No entanto, o cloral não é mais usado no tratamento da insônia por causa de sua capacidade de induzir dependência, sua capacidade de deprimir a atividade cognitiva e por causa de sua toxicidade potencialmente letal.
Preparações vegetais contra a insônia
Numerosas preparações de ervas foram estudadas - e ainda são usadas - para o tratamento de distúrbios do sono.
Entre as várias plantas que possuem propriedades sedativas, lembramos valeriana, lavanda, camomila, erva-cidreira e flor de maracujá.
Muita atenção tem sido dada ao estudo da valeriana. Alguns estudos afirmam que uma dose de 450 mg de extrato aquoso de valeriana é a quantidade de preparação adequada para induzir o sono. Além disso, se a valeriana for tomada durante a noite, parece que as habilidades cognitivas e motoras ao acordar não são afetadas.
Em altas doses de valeriana, no entanto, distúrbios do coração e depressão do sistema nervoso central podem surgir.
