artigo retirado da tese do Dr. Boscariol Lorenzo
Recentes avanços na terapia genética abriram novas e interessantes perspectivas para o tratamento de várias doenças; já que os primeiros testes de terapia gênica foram conduzidos com proteínas intimamente relacionadas ao doping (por exemplo, eritropoetina e hormônio do crescimento), a ligação entre este e o esporte é evidente.
Em teoria, todos os níveis de proteínas presentes em nossos corpos podem ser modulados através de terapia gênica.
A conferência de doping genético da WADA, realizada em março de 2002 pela WADA [Pound R, WADA 2002], e o "Congresso Europeu sobre Harmonização e Desenvolvimentos Futuros da Política Antidopagem", que teve lugar em Arnhem, Holanda, no mesmo ano, deu a possibilidade a cientistas, médicos, médicos, governos, organizações antidoping e indústrias farmacêuticas, para trocar qualquer tipo de informação sobre os resultados de pesquisas e métodos de detecção desta nova técnica de doping. .
A partir de 1º de janeiro de 2003, o Comitê Olímpico Internacional (COI) incluiu o doping genético na lista de classes e métodos de substâncias proibidas [WADA, 2007]. Desde 2004, a WADA assumiu a responsabilidade de publicar a lista internacional de doping, que é atualizada todos os anos. O método de doping genético incluído nesta lista é definido como o uso não terapêutico de células, genes, elementos genéticos ou modulação da expressão genética, com o objetivo de melhorar o desempenho atlético.
Este artigo tem como objetivo:
- esclarecer se, no campo esportivo, é possível fazer uso do crescente conhecimento advindo da terapia gênica, um novo e promissor ramo da medicina tradicional;
- identificar as possíveis maneiras pelas quais a terapia gênica pode ser usada para aumentar o desempenho.
No passado, mesmo aquelas drogas que ainda estavam em fase de pesquisa experimental encontraram espaço no mundo dos esportes; Por essa razão, tanto a Agência Mundial Antidoping (WADA) quanto o Comitê Olímpico Internacional (CIO) expressaram suas preocupações.
"Os atletas não são todos nascidos da mesma forma" : esta é a citação de Sir Roger Bannister, o primeiro homem que viajou a milha em menos de 4 minutos. Pessoas de diferentes origens étnicas podem estar à frente de outras, basta pensar em corredores da África Ocidental que dominam corridas de curta distância, ou atletas da África Oriental que vencem a maratona; Por outro lado, os caucasianos dominam as competições de natação.
Nesta era de genética e genômica, será possível identificar os genes que determinam a predisposição genética de uma pessoa para um esporte específico [Rankinen T et al., 2004]. O estudo de genes em idade precoce pode representar a melhor maneira de desenvolver um grande atleta a partir de uma criança e criar um programa específico de treinamento pessoal. Este estudo aplicado a atletas também pode ser usado para identificar métodos de treinamento específicos com o objetivo de aumentar a predisposição genética para esse tipo de treinamento [Rankinen T et al., 2004].
Mas será que o estudo dos genes resultará em melhores atletas? Marion Jones e Tim Montgomery foram ambos campeões de velocidade de 100 metros, no verão de 2003 eles tiveram um bebê. Steffi Graf e Andre Agassi (ambos número um no mundo do tênis) também têm filhos. Essas crianças provavelmente serão favorecidas em detrimento de outras, mas também há outros fatores, como fatores ambientais e psicológicos, que determinarão se serão ou não campeões.
A terapia gica pode ser definida como a transfercia de material genico para culas humanas para o tratamento ou preveno de uma doen ou disfuno. Este material é representado por DNA, RNA ou células geneticamente alteradas. O princípio da terapia gênica é baseado na introdução dentro da célula de um gene terapêutico para compensar o gene ausente ou substituir o gene anormal. Geralmente, o DNA é usado, que codifica a proteína terapêutica e é ativado quando atinge o núcleo.
"A maioria dos atletas usa drogas" [De Francesco L, 2004]. Uma pesquisa do Drug Research Center concluiu que menos de 1% da população holandesa levou pelo menos uma vez produtos de doping, para um total de cerca de 100.000 pessoas. 40% dessas pessoas usam doping há anos e a maioria faz treinamento de força ou musculação. O uso de substâncias dopantes em esportes de elite parece ser maior que 1% para a população em geral, mas o número exato não é conhecido. A porcentagem de atletas de elite que é positiva para controles de doping flutuou entre 1, 3% e 2, 0% nos últimos anos [DoCoNed, 2002].
A definição de doping genético formulada pela WADA deixa espaço para perguntas: o que exatamente significa não terapêutico? Os pacientes com disfunções musculares tratadas por terapia gênica poderiam ser admitidos nas raças? A mesma consideração se aplica aos pacientes com câncer que foram tratados com quimioterapia e que agora recebem o gene da EPO que codifica a eritropoietina para acelerar a recuperação da função da medula óssea.
A pesquisa atual de terapia genética também é realizada para acelerar o processo de cicatrização de uma ferida ou para aliviar a dor muscular após o exercício; tais práticas podem não ser consideradas por todos como "terapêuticas" e suas propriedades de melhoria de desempenho podem ser questionadas.
Do ponto de vista clínico, seria mais apropriado especificar melhor a definição de doping genético, especialmente à luz de um uso inadequado das tecnologias de transferência de genes.
A WADA (seção M3 do Código Mundial Antidoping) (versão 1 de janeiro de 2007) justificou a proibição do doping genético através dos seguintes pontos: a) evidência científica comprovada, efeito ou experiência farmacológica, de que as substâncias ou métodos incluídos na lista têm a capacidade de aumentar o desempenho esportivo; b) o uso da substância ou método provoca um risco, verdadeiro ou presumido, para a saúde do atleta. c) o uso de doping viola o espírito do esporte. Este espírito é descrito na introdução do Código com referência a uma série de valores como ética, fair play, honestidade, saúde, entretenimento, alegria e respeito pelas regras.
Em contraste com as terapias em células somáticas, as alterações das linhas germinativas são permanentes e também são transmitidas para a prole. Nesse caso, além do possível risco à saúde dos atletas, também há riscos para terceiros, como posteridade, pais ou parceiros.
No campo da farmacogenética, cujo desenvolvimento depende dos esforços combinados da ciência e da indústria farmacêutica, o principal objetivo é desenvolver medicamentos "feitos por medida" para cada um de nós. Como é sabido, muitos medicamentos têm um efeito completamente diferente dependendo de quem os toma, isto é devido ao fato de que seu desenvolvimento é genérico e não leva em conta as características genéticas individuais. Se a farmacogenética se disseminar para o mundo do esporte, a própria idéia de competição entre atletas aparentemente iguais e que estejam se preparando de maneiras mais ou menos comparáveis pode se tornar obsoleta.
Dados clínicos experimentais da terapia genética mostraram resultados muito encorajadores em pacientes com imunodeficiência combinada grave [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] e hemofilia B [Kay MA, et al. 2000]. Além disso, a terapia angiogênica através de vetores expressando fator de crescimento endotelial vascular para o tratamento de doenças coronarianas tem dado bons resultados em angina [Losordo DW et al., 2002].
Se a transferência de genes codificadores de fatores de crescimento tecidual foi utilizada no tratamento dos vários danos associados aos esportes, como a quebra dos ligamentos ou o rompimento do músculo. poderia teoricamente resultar em melhor regeneração. Essas abordagens estão sendo avaliadas em modelos animais, mas ensaios clínicos em humanos certamente serão ativados nos próximos anos.
Em 1964, o esquiador do norte da Finlândia, Eero Mäntyranta, fechou os esforços de seus oponentes ao conquistar duas medalhas olímpicas de ouro nos Jogos de Innsbruck, na Áustria. Após alguns anos, Mantyranta demonstrou ter uma mutação rara no gene do receptor de eritropoietina que, ao comprometer o controle normal de feedback sobre o número de glóbulos vermelhos, leva à policitemia com o consequente aumento de 25-50% no número de glóbulos vermelhos. capacidade de transporte de oxigênio. Aumentar a quantidade de oxigênio para os tecidos significa aumentar a resistência à fadiga. Mäntyranta tinha o que todo atleta quer: o EPO. Os atletas do futuro podem ser capazes de introduzir no corpo um gene capaz de imitar o efeito da mutação genética que ocorre naturalmente em Mäntyranta e que conduz ao desempenho.
O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) é produzido pelo fígado e pelo músculo e sua concentração depende da do hormônio de crescimento humano (hGH).
O treinamento, sugere Sweeney, estimula as células precursoras dos músculos, chamadas 'satélites', a serem mais receptivas ao IGF-I.
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. A aplicação desse tratamento aos atletas significaria fortalecer os músculos braquiais do tenista, do bezerro do corredor ou do bíceps do boxeador. Acredita-se que esta terapia seja relativamente mais segura que a EPO, uma vez que o efeito é localizado apenas no músculo alvo. Essa abordagem provavelmente será aplicada às pessoas já nos próximos anos.
Uma isoforma de factor de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1), o factor de crescimento mecico (MGF), activada por estulos mecicos, tais como, e. exercício muscular. Esta proteína, além de estimular o crescimento muscular, tem um papel importante no reparo do tecido muscular lesado (como acontece, por exemplo, após treinamento intensivo ou competição).
O MGF é produzido no tecido muscular e não circula no sangue.
O VEGF representa o fator de crescimento endotelial vascular e pode ser usado para facilitar o crescimento de novos vasos sangüíneos. A terapia com VEGF foi desenvolvida para produzir revascularização do miocárdio em pacientes com doença cardíaca isquêmica ou para ajudar idosos com doença arterial periférica. Os genes que codificam o VEGF podem promover o crescimento de novos vasos sanguíneos, permitindo um maior suprimento de oxigênio aos tecidos.
Até agora, foram realizados experimentos de terapia gênica para doenças como isquemia cardíaca [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], ou insuficiência arterial periférica
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Se esses tratamentos também fossem aplicados aos atletas, resultaria em aumento do conteúdo de oxigênio e nutrientes para os tecidos, mas acima de tudo, a possibilidade de postergar a exaustão do músculo, tanto cardíaco quanto esquelético.
Como o VEGF já é usado em muitos estudos clínicos, o doping genético já seria possível!
A diferenciação normal da massa musculoesquelética é de fundamental importância para o correto funcionamento do organismo; esta função é possível graças à ação da miostatina, uma proteína responsável pelo crescimento e diferenciação dos músculos esqueléticos.
Atua como um regulador negativo, inibindo a proliferação de células satélites em fibras musculares.
Do ponto de vista experimental, a miostatina é utilizada in vivo para inibir o desenvolvimento muscular em diferentes modelos de mamíferos.
A miostatina é ativa tanto com mecanismos autócrinos como parácrinos, tanto no nível musculoesquelético quanto no cardíaco. Seu papel fisiológico ainda não é totalmente compreendido, embora o uso de inibidores da miostatina, como a folistatina, cause um aumento dramático e generalizado da massa muscular [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Tais inibidores podem melhorar a condição regenerativa em pacientes que sofrem de doenças graves tais como a distrofia muscular de Duchenne [Bogdanovich S et al., 2002)].
Estes supertoples foram capazes de subir as escadas com pesos pesados ligados à cauda. Durante o mesmo ano, três outros grupos de pesquisa mostraram que o fenótipo bovino comumente chamado de "músculo duplo" era devido a uma mutação do gene que codifica a miostatina [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Recentemente, uma mutação mstn - / - homozigótica foi descoberta em uma criança alemã que desenvolveu massa muscular extraordinária. A mutação foi referida como o efeito da inibição da expressão da miostatina em humanos. A criança desenvolveu bem os músculos no nascimento, mas o crescimento também aumentou o desenvolvimento da massa muscular e com a idade de 4 anos já era capaz de levantar pesos de 3 quilos; Ele é filho de um ex-atleta profissional e seus avós eram conhecidos como homens e mulheres.
A análise genética da mãe e da criança revelou uma mutação do gene da miostatina, resultando em uma falta de produção de proteínas [Shuelke M et al., 2004].
Tanto nos experimentos conduzidos no camundongo pelo grupo de Se-Jin Lee, quanto no da criança, o músculo cresceu tanto na seção transversal (hipertrofia) quanto no número de miofibrilas (hiperplasia) [McPherron et al., 1997].
A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano tecidual real ou potencial e descrita em termos de tal dano [iasp]. Por causa de seu desagrado, a emoção da dor não pode ser ignorada e induz o sujeito a tentar evitar os estímulos (prejudiciais) que são responsáveis por ela; esse aspecto configura a função protetora da dor.
Nos esportes, o uso de analgésicos poderosos pode levar os atletas a treinar e competir além do limiar normal de dor.
Isso pode resultar em um risco considerável para a saúde do atleta, pois a lesão pode piorar consideravelmente e se transformar em uma lesão permanente. O uso desses medicamentos também pode levar o atleta à dependência psicofísica deles.
Uma alternativa às dores calmantes legais pode ser o uso de peptídeos analgésicos, como endorfinas ou encefalinas. A pesquisa animal pré-clínica mostrou que os genes que codificam esses peptídeos têm um efeito na percepção da dor inflamatória [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
No entanto, a terapia gênica para aliviar a dor ainda está longe de sua aplicação clínica.
Segunda parte: riscos do doping genético »
Editado por : Lorenzo Boscariol
